シクロオキシゲナーゼ（COX）は、アラキドン酸の酸化によるプロスタグランジンの合成における重要な酵素である。 プロスタグランジンは、様々な器官の恒常性、および痛み、炎症、および新生物の発生に関連する両方の機能を果たす。 1971年、サー-ジョン-ベインは、アスピリン様薬物の最も重要な作用機序はプロスタグランジン生合成の阻害であることを示唆した。, 今日、私たちは、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬がCOX1の作用を妨げることを知っています。 初期の研究では、活性化細胞でCOX活性を増加させることができ、この活性はコルチコステロイドによって完全に阻害されないことが示された2。 この証拠は、COX-1とCOX-2と呼ばれるCOXの二つのアイソフォームの存在の発見につながった。, 両方のシクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸に対して同様の親和性を有し、90％相同であるが、それらは基質に対して異なる親和性を有し、細胞内の異なる場所に見出される。 また、二つの酵素をコードする遺伝子にも違いがあります。

シクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）

COX-1は、生理学的目的のためのプロスタノイドの合成において重要な役割を果たし、胃腸保護、血管恒常性、腎血行動態および血小板機能, COX-1遺伝子はおよそ22kbを測定し、11のエクソンを持ち、そして非常に祖先の共通の遺伝子の重複から来ます。 それは染色体9上に位置し、そのプロモーター領域はタタボックスを持たないが、多くの転写部位を含んでおり、その遺伝子が”維持遺伝子”のタイプであることを示唆している。 細胞内では、COX-1は通常、細胞質または小胞体の近くに位置する。 COX-1は多くの組織において恒常的に発現されるが、その値は開発中に変化する。, 両方の酵素のタンパク質構造は類似しており、相同性は90％以上である。 COX-1の分子量は約69.05kDであり、結晶学的検査ではアミノ酸配列に由来する構造の違いが示されている。 その構造は二つのドメインを有し、膜に結合するものは、膜から酵素活性を有する場所へのアラキドン酸の侵入を可能にするチャネルを形成する四つのヘリックスによって構成される。 この領域には二つの活性部位があり、一つはシクロオキシゲナーゼを触媒するものと一つはペルオキシドーション3,4である。,

シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)

COXのいくつかのアイソフォームの存在は七十年半ばに仮定されていたが、それは通常、細胞内に存在しないが、リポ多糖や炎症性サイトカインなどのエージェントへの細胞の暴露後に急速に表示され、炎症および他のプロセスに関与しているプロスタノイドの産生を調節するCOXの第二のアイソフォームの具体的な証拠を得たときに九十年代の初めまでではなかった。炎症性ではなく、生理学的patológicos3、5。, このため、COX-2は誘導型、COX-1は構成型6と呼ばれていた。 COX-2に染色体1にあるより小さい遺伝子があり、およそ8.3kbを測定し、10のエクソンを含んでいます。 そのプロモーター領域は、グルココルチコイド、インターロイキン-6および他のサイトカイン7を認識することが知られている結紮部位を有する。 細胞内では、COX-2は主に核周囲領域および核膜中に見出される4。, セルの出現は炎症性応答と関連しているそれらを含む多くのタイプのthem4で刺激されるか、または引き起こすことができます最近の調査は男性および女性の生殖管の異なったポイントでそして排卵、ovular注入、労働および再生の誘導と関連しているプロセスの間に構成的に表現されることを示したが。 でも表現の異なる種類のニューロンに参加して癌化の変革、この場合のメカニズムを通じて抵抗プログラム死（アポトーシス)., これらの場合の作用機序は、プロスタグランジンの阻害だけでなく、他のタンパク質の機能とのカップリングまたは干渉でもある。 その分子量は69.09kDです。 構造的にはCOX-1とCOX-2は類似しているが、アラキドン酸の結合部位は異なっている。 COX-2により広いチャネルがあり、COX-1チャネルを突き通さない大きいNSAIDsへのアクセスを可能にする。, その三次元構造は、表皮成長因子2に類似したもの、膜内のもの、および酵素ドメインを含むものの三つの独立した単位からなる。

コメントされた遺伝子の違いに加えて、分布、調節、発現および構造の両方の酵素は、異なる刺激によって活性化され、異なる基質プールを使用し、異なるホスホリパーゼA2に結合される。, マウス細胞では、COX-2活性がブロックされると、COX-1活性が細胞内に存在していても、特定の刺激によって放出されるアラキドン酸はプロスタグランジンに変換することができない。

シクロオキシゲナーゼおよび胃腸管

PGE2は、胃酸産生を減少させ、粘膜血管拡張を生成する。 さらに、粘液、胃液および十二指腸重炭酸塩の分泌が増加する。 ヒトでは、胃粘膜の保護効果を有するほとんどのプロスタグランジンはCOX-1を介して合成される。, しかし、ヒト結腸癌では、COX-2は大量に発現する3。

腎臓シクロオキシゲナーゼ

通常の条件下では、プロスタグランジンは腎臓の異なる解剖学的領域で産生される。 COX-1の遮断によるその抑制は、NSAIDによって産生される腎毒性の最も重要なメカニズムである可能性がある。 例えば、プロスタグランジンPGI2、PGE2およびPGD2は、髄質血管を拡張し、腎臓の灌流を増加させることによって血管抵抗を減少させる。, これは腎臓の皮質からのjuxtamedular地域のネフロンへの血の流れの再分配で起因します。 これらのプロスタグランジンの阻害は、総腎灌流を減少させ、皮質への血流を再分配する傾向がある。 極端な状況では、これは急性腎血管収縮および急性腎不全につながる可能性のある髄質虚血で最高潮に達する。 さらに、PGE2は利尿およびnatriuretic効果、それ故にNSAIDSによって作り出されるヒドロサリンの保持をもたらします。 PGE2とPGI2は糸球体濾過を維持する。, 腎臓のプロスタグランジンの統合は減らされた腎臓の散水を妨害する生理学的なメカニズムです。 血流の減少は、容積収縮の状況で起こる。 これらの状況ではＰＧは，レニン-アンギオテンシン-アルドステロン軸の刺激の効果を打ち消す腎血管系の代償性血管拡張を生成する。 心不全、肝硬変および腎不全の患者における腎機能の維持は、プロスタグランジンの血管拡張作用に依存する。, この血管拡張作用に直接関与するPGE2およびプロスタサイクリンは、COX-1経路を介して合成される。 生理食塩水の欠乏の状況では、COX-2は密な腎macula9、10で発現されている。

関節炎におけるシクロオキシゲナーゼ

関節炎患者の滑液および滑膜の両方において、タンパク質およびmRNAレベルでCOX-1およびCOX-2が検出される11、13。 両方の場合において、原因となる細胞は、単球-貪食株の単核細胞である。, プロスタグランジンの合成に対するこれら二つのアイソフォームのそれぞれの寄与はまだ正確には知られていない。 PGの生産はCOX-2にcox-1の存在下でさえ、ほぼ独占的に依存する可能性があるという証拠があります。 In vitroマウスシステムでPG合成は、ホスホリパーゼとシクロオキシゲナーゼ間のカップリングに依存しています。 例えば、線維芽細胞マイトジェンによる処理は、PGの放出の増加をもたらす。 COX-2発現が遮断されると、COX-1の存在下であってもPGは産生されない。, これは、ヒトにおいて、選択的COX-2阻害剤が、滑膜および滑液細胞に大量のCOX-1が存在しても、関節PG合成（痛みおよび炎症）を阻害する方法を説明する12-14。

シクロオキシゲナーゼの他の機能

COX-1は、脳全体のニューロン、特に前頭領域に見出される。 新生児では成人期により低く残る前頭領域の高いCOX-2表現の価値があります。, いくつかの動物、そしておそらくヒトでも、COX-2は脊髄でも発現される15。

COX-1およびCOX-2は、妊娠初期段階で子宮上皮に発現する。 両方とも、卵の移植および胎盤の起源および発達にとって重要であり得るa16。 さまざまな疫学調査は結腸癌のアスピリンの摂取と危険間の関係を見つけました。 ある炎症抑制薬剤はまた家族性のpolyposisの患者のadenomatousポリープの数を減らすために見られました。, 結腸癌および結腸直腸癌では、タンパク質およびmRNAレベルの両方でCOXの高発現が見られている。 最近の調査はCOX-2およびコロンの発癌の連合を提案します。 高いCOX-2価値はまた家族性のpolyposisのマウスモデルであり、化学的に含まれたコロン癌腫の選択的なCOX-2抑制剤がアデノーマの形成を抑制するために観察された齧歯動物で8、17-20ありました。

COXとアルツハイマー病との関連は、疫学的研究に基づいている。, アルツハイマー病患者の脳組織におけるCOX-2含量は正常よりも低いことが示されており、これは疾患の進行段階におけるニューロンの過剰な損失を反映している可能性がある21。

シクロオキシゲナーゼおよび新しい抗炎症剤

研究において最も将来の分野の一つは、COX-2の特異的阻害剤である化学物質の開発である。

COX-1およびCOX-2に対するNsaidの活性を定義するために、様々な生物学的アッセイが開発されている。, これらの試験は、異なるNsaidが可変抑制効果を有することを示している。 In vitroでは、COX-2をCOX-1よりも選択的に阻害するものもあるようですが、これらの試験の臨床的関連性は疑わしいものです。 逆に、阻害の特異性はより臨床的意義を有するようである。 特異性の概念は、cox-2を臨床的に阻害することなく（炎症）COX-1（胃効果の欠如および血小板機能への影響の欠如）を臨床的に抑制する能力を反映するin vivo, これまでのところ、利用可能なNsaidのどれもCOX-2に対して特定の効果を有することが示されていない。 しかし、この品質を組み合わせた二つの分子があり、まもなく市場に登場するでしょう。 炎症および痛みに対するその効果および関連する副作用の欠如は、炎症性疾患の治療における重要なステップであると思われる。