Imexon

Imexon(Amplimexon®,AmpliMed Corporation,Tucson,Arizona)は、アジュバント癌治療に使用する免疫刺激剤として1960年代後半に開発されたイミノピロリドンおよび1-carboxamido-2-cyan-aziridineの異性体である。 Imexon(AOP99.0001,4-イミノ-1,3-ジアゾビシクロ。-hexan-2-one）は、すでに酸化ストレス下にある癌細胞の活性酸素種の量を増加させることによって腫瘍アポトーシスを誘導する新しいクラスの抗癌剤に属, 主要な抗腫瘍機構は、グルタチオンのようなスルフヒドリル基と化合物を結合させることによって活性酸素種を捕捉する細胞能力の低下である。 これは、ミトコンドリア膜電位および関連するミトコンドリアの腫脹および破壊、シトクロムCの漏れ、およびカスパーゼ-8依存性アポトーシス機構の活性化のその後の減少と、これらの活性酸素種の蓄積をもたらす。, Imexonはまた低酸素環境で育つ腫瘍のセルのための主要な存続の要因である低酸素誘導の要因1アルファの抑制剤としてimexonの効果の調査で示されていたように蛋白質の翻訳を、禁じます。 Imexonは、新しい低酸素誘導因子-1αの転写を減少させなかったが、その合成を減少させた。 翻訳に対するこの抑制効果は非特異的であったが、imexonによって引き起こされるタンパク質翻訳の一般的な減少の一部であった。,

in vitroおよび前臨床動物モデルの両方で、imexonは、b細胞系列の細胞において特に高い活性を有する、ある範囲の腫瘍細胞に対する活性を示している。 他の前臨床データはまた、乳癌、非小細胞肺癌および前立腺癌を含む種々の腫瘍細胞および細胞株に対する活性を示している。 その後に発表されたすべての第I相および第I/II相試験において、この疾患は様々な種類の進行悪性腫瘍を有する個々の患者において安定した。, 非小細胞肺癌，黒色腫，乳癌およびホジキンリンパ腫の患者には部分的または完全な応答があった。

ドセタキセルまたはダカルバジンと組み合わせると、imexonは黒色腫および骨髄腫細胞株において相乗的活性を有する。 これはおそらくグルタチオンSトランスフェラーゼの活動のそれに続く減少のimexonによって細胞グルタチオンの枯渇が原因、です。 In vitroでは、グルタチオン-S-トランスフェラーゼの活性の増加はドセタキセル耐性に関連しているが、酵素活性の低下はドセタキセル誘発性細胞毒性の増加につながっている。, 他の調査はグルタチオンSトランスフェラーゼのような酸化還元の遺伝子の高められた表現の乳癌のセルがdocetaxelの応答の欠乏と関連付けられたことを マウス異種移植モデルおよびヒト膵癌細胞株では、imexonとゲムシタビンの間に相乗効果があった。,

オープンフェーズI/II研究では、再発または難治性多発性骨髄腫を有する33人の患者において、静脈内imexon50-1000mg/m2）、20は進行性疾患を発症し、血清M-タンパク質の25-49％の減少および/または尿M-タンパク質の50-89％の減少と定義され、12は少なくとも3ヶ月間安定した疾患を有していた。 18で血液学的有害事象があった;貧血が最も一般的に報告されたが、二人の患者だけがグレード3-4貧血を開発しました。, グレード3-4白血球減少症または血小板減少症は、それぞれ三および四患者で発症した。 研究者らは、すべての患者が重度の前処理を受けていたため、血液学的有害事象が12の18例でimexonに関連しているとは考えていなかった。 最も一般的な非血液学的有害事象は、吐き気（n=27）、嘔吐（n=20）、頭痛（n=11）、衰弱（n=10）、便秘（n=6）、および疲労、クレアチニン増加、および背中の痛み（それぞれ）であった。 頭痛（n=1）および腎機能低下（n=2）のみがグレード3-4の有害反応として認められた。, 骨髄腫患者は腎合併症に特に敏感であるため、腎機能の悪化について報告されたすべての有害事象の詳細な分析を行った。 しかし、報告されたクレアチニン濃度の増加はすべて関連していると考えられ、ある患者ではグレード3の毒性が記録された唯一の重篤な有害事象であった。 死亡者はいなかった。

切除不可能な転移性黒色腫を有する18成人におけるオープンフェーズI用量増増研究では、ステージIII–IV imexonは、50患者におけるフェーズII拡張で、ダカルバジンと組み合わせられました。, Imexonの最大許容用量は1000mg/m2であった。 17人の患者のうち68人に部分的な反応があり、安定した疾患があった。 すべての患者における無進行および全生存の中央値は2.0および12ヶ月であった。 ベースライン時に正常な乳酸脱水素酵素活性を有する31人の患者における全生存期間は22ヶ月以上であった。 この研究で最も一般的に報告された副作用は、悪心（n=52）、疲労（n=48）、嘔吐（n=35）、下痢（n=31）、便秘（n=28）、貧血（n=26）、発熱（n=24）、および食欲不振（n=23）であった。, 二人の患者はグレード3-4neut球減少症、二つはグレード3-4血小板減少症、四つはグレード3-4貧血を持っていた。 34患者の治療のすべてのサイクル中に68の重篤な有害事象があった。 これらの七つは、おそらく治験療法、低酸素症（n=2）と制限性心筋症、急性肝腎不全、肺水腫、neut球減少症、および貧血（それぞれ）に関連していると考えられていた。

進行pancreatic臓癌に対する第一選択療法としての静脈内イメクソン+ゲムシタビンの第i相試験では、105人の成人が340回の治療サイクルを受けた。, Imexonの最大許容用量は875mg/m2であり、79人の患者が評価可能であった。 ナインで確認された部分応答（期間中央値8.7ヶ月）、セブンで未確認の部分応答、38で安定した疾患（期間中央値4.3ヶ月）、および25で進行性疾患があった。 最も頻繁な有害事象は、疲労（n=77）、貧血（n=71）、腹痛（n=55）、白血球減少症（n=51）、血小板減少症（n=45）であり、肝酵素の上昇、高ビリルビン血症、呼吸困難、血栓塞栓症、およびリ,

進行乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がんの患者におけるimexon+ドセタキセルの第i相試験では、34人の成人が合計108回の治療サイクルを受けました。 Imexonの最大許容用量は1300mg/m2であった。 非小細胞肺癌と前立腺癌では二つの部分応答があり，乳癌と非小細胞肺癌では二つのマイナー応答があった。 患者は安定した疾患であった（前立腺癌と非小細胞肺癌と三つ）。, 3ヶ月以上の安定した疾患（乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌）がありました。 最も一般的なグレード3-4有害事象は、neut球減少症（n=26患者;6.5％）、疲労（n=24）、貧血（n=20）、リンパ球減少症（n=19％）、呼吸困難（n=14）、および下痢（n=14）であった。 最も一般的な用量制限有害反応、グレード3非心臓胸痛/胸壁痛は、四つの患者におけるimexonの注入中または注入直後に発生しました。 その他の一般的な低悪性度の有害反応には、悪心（n=20）および食欲不振（n=16）が含まれる。, 実験室異常には、グレード1-2低マグネシウム血症（n=12）、高カリウム血症（n=6）、低アルブミン血症（n=5）、低カリウム血症（n=4）、低カルシウム血症（n=3）、低ナトリウム血症、アミノトランスフェラーゼとビリルビン（それぞれ）、およびクレアチニン（n=1）が含まれていた。