概要

背景。 全身性硬化症（SSc）と限局性強皮症（LoS）は、いくつかの特徴を共有することができる二つの異なる疾患です。 Ｓｓｃ患者の症例シリーズにおけるＳｓｃとＬｏｓの関係を評価した。 メソッド。 我々は、両方の疾患の最終的な発生を見つけるために、330SSc患者の臨床記録を分析しました。 結果。 エイト（2.4％）の女性患者は、彼らの臨床歴における二つの診断の両方を提示しました。, 4/6例では、SSc診断前に自己抗体の存在が観察された。 全体として、LoSとSSc診断の間の中央値の時間間隔は18（範囲0-156）ヶ月であった。 結論。 LoSおよびSScは共存するかもしれない二つの明瞭な臨床実体です。 さらに，小児集団で逸話的に報告されているように，Ｌｏｓを有する成人患者，特にＳｓｃ発症前のＲａｙｎａｕｄ現象または抗核抗体の存在下でのＳｓｃの発症の可能性を示唆した。

1., はじめに

全身性硬化症（SSc）は、異なる程度の皮膚線維症および内臓器官の関与によって特徴付けられる結合組織疾患である。 この疾患は、遺伝的要因および外因性（毒性または感染性）因子の影響下で、免疫系の変化を含む多段階および多因子過程の結果であるように見える。,限局性強皮症（LoS）としても知られるモルフェアは、皮膚および皮下組織を含む特徴的な炎症性疾患であり、最終的に線維化をもたらす過剰なコラーゲン SScとは異なり、レイノー現象、典型的な自己抗体、および内臓病の関与は一般に存在しない。

LoSの発生率は、住民/年あたり約0.3-3例であり、100.000人である。, それは2-4/1の女性/人の比率の一般に白人女性に、子供の90%が2そして14年齢の間で診断される一方、大人の生命の第五十年のピークの子供そして大人の同じような流行に影響を与えます。

LoSの病因は不明であり、可能性のある引き金がコラーゲン産生の増加およびコラーゲン破壊の減少に至る血管損傷であっても、原因は不明である。,

プラークモルフェア病変は、紅斑性から薄紫色の薄暗いパッチまたはプラークの初期炎症性（または活性）段階を有する;時間が経つにつれて、中心は白く硬化し、境界は特徴的な”薄紫色のリング”をとる。”活動期が終わると、炎症後の色素沈着過剰を伴う白色硬化性プラークが見られることがある。 LoSは臨床提示に従って分類されます：文献で最も広く使用されている分類は”Mayo Clinic Classification”です。,

プラークモルフェアは、小児でより一般的であり、それはしばしば骨までの下の組織の線維症を呈する線形モルフェアとは異なり、成人における最も一般的なプレゼンテーションである。 皮下組織および筋肉筋膜は、深部形態によって標的とされる。 最後に、一般化されたおよび水疱性の形態はまれな臨床実体である。,

LoSは皮膚科疾患として知られているが、他の自己免疫疾患との重複の場合、または全身形態への進化の可能性として、内臓関与の可能性が文献で報告されている;後者の可能性は小児症例で逸話的に記述されていた。

異なる臨床実体にもかかわらず、SScおよびLoSはアナログ病理組織学的所見を示し、さらに、自己抗体またはRaynaud現象（RP）の存在もLoSで報告することができ, この観点では、彼らは病気の同じスペクトルの二つの四肢を表す可能性があります。

私たちの研究の目的は、SScとLoSの関係を調査するために大規模なSScコホートを遡及的に評価することでした。

2. 患者と方法

私たちは遡及的に330月から私たちの大学ベースのリウマチユニットを参照してSScのためのACR/EULAR基準を満たす患者を研究しました2003月から2017

最終的なLoSとSSc診断の共存は、カルテ内の各患者について検索されました。, 臨床、実験室、および器械的特徴は、私たちの紹介センターでの最初の訪問から、フォローアップを通じて、すべての患者のために利用可能でした。 すべての患者において、早期Ｓｓｃ診断または皮膚硬化症の進行を記録するために、皮膚硬化症の記述が登録された。Ｌｏｓの場合，新規患者に日常的に処方されている皮膚生検によって得られた病変の数，局在部位，肉眼的側面および組織学的特徴について述べた。, これらのケースでは、当センターへの紹介は、最初に被験者を評価した皮膚科医によって示されました。RPまたはアクロシアン症、毛細血管拡張症または石灰症、間質性肺疾患などの内臓病、または食道ジスキネジーなどのSScを誘発する全身症状および徴候が常に報告されていた。 モルフェアとは異なる皮膚疾患も記録に含まれていた。

赤血球沈降速度、c反応性タンパク質、血球数、肝臓、腎臓、および甲状腺機能評価を含む実験室血液検査は、定期的に登録されました。, さらに，肺活量測定，一酸化炭素検査のための肺拡散，胸部高解像ｃｔ，心エコー検査，爪折りビデオキャピラロスコピーおよび食道Ｘ線を患者の臨床状態に応じて，ベースラインおよびフォローアップ中に全患者において行った。

タバコの喫煙、職業的および環境的曝露、および併存疾患の最終的な存在などの可能性のある外因性毒性物質が報告された。

最後に、限局性強皮症および全身性強皮症の両方に対して投与された治療法が登録された。

3., 結果

合計で、8/330（2.4％）SSc患者はLoSも提示した（表1）。 六つのSSc女性患者（1.8％）は、SSc診断（すべての限られたSScサブタイプ）の前にLoSの病歴を有していた。 これらの6例におけるLoS発症時の平均年齢は43.5歳であり、LosとSSc診断の間の中央値の時間間隔は18（範囲0-156）ヶ月であった。,v>

他の2SSc患者（50F、70F）は、それぞれ、トランクと左前骨領域で、フォローアップの5と10年後にLoSを開発しました;両方の患者は抗セントロメア陽性であり、限られた皮膚SScサブセットであった。

皮膚生検によりLoSと診断され、非特異的炎症性浸潤、こう原線維沈着、真皮硬化症が認められた。,

SSc前のLoSを有する6人の患者では、RPはそれぞれ2例の48および4ヶ月でLoSに先行し、残りの4人の患者ではRPは他のSSc全身症状とともにLoS発症後

皮膚の関与は、四肢、体幹、または顔面に局在する皮膚硬化症のパッチによって表された。 残りのケースは複数の病変を提示しながら、単一の病変は、3/6患者で発見されました。すべての患者で皮膚限定Ｓｓｃと診断された。, フォローアップの間に、4/8の患者はデジタル潰瘍（石灰症の凹みの傷そして潰瘍）を開発し、4/8の食道病はバリウムの飲み込みテストおよび1/8の間 心臓または腎臓の関与は報告されなかった;さらに、5/8人の患者は関節炎または筋炎の非存在下で関節筋痛を訴えた。

すべての患者は、6/8患者（3のアクティブパターン、3例の早期パターン）における典型的なSScパターンを証明する爪折りビデオキャピラロスコピー検査を受けました。,

血清抗核抗体は、すべての患者で検出された：4抗セントロメア、2抗核小体、1抗Scl70、および1ANA斑点。 興味深いことに、SSCの診断前に4/6LoS患者でANAの陽性が観察された。

毒性物質またはタバコの煙への暴露を報告した患者はいなかった;自己免疫性甲状腺炎は2/8患者で併存疾患であった。最後に，Ｌｏｓに対する局所治療は行われなかったが，低用量の全身性ステロイドを投与した。

4., ディスカッション

本研究では、我々は遡及的にもLoSを提示したケースを見つけるために、SSc患者の大規模なコホートを評価し、八患者（2.4％）が見つかりました。

LoSおよびSScは、皮膚の病理組織学的所見および抗核自己抗体の存在の可能性など、いくつかの特徴を共有することができる二つの異なる臨床 この観点からには両端の独自の症スペクトルがあります。,

LoSおよびSScは、早期に網状真皮におけるリンパ球性血管周囲浸潤および内皮細胞の腫脹、続いて真皮全体に浸潤し、後期に皮下脂肪に伸びるコラーゲン束の肥厚、エクリン腺および血管の喪失、および”脂肪トラッピング”という側面を共有するため、病理組織学的検査で区別することはできない。”したがって、皮膚生検は鑑別診断そのものを可能にするものではなく、逆に、臨床像のグローバル評価は診断のための基本的なものである。, Ｌｏｓは強指症，ＲＰおよび爪の毛細血管変化がないことを特徴とし，さらにＬｏｓ患者が倦怠感，疲労，関節痛および筋痛などの非特異的全身症状および自己抗体の存在を有していても，Ｓｓｃ内臓関与の典型的な特徴はない。

LoSの経過が通常良性であっても、皮膚病変の解像度が遅い場合でも、LoSは排他的に皮膚疾患ではないことを示唆する文献データがある。, 可能性のある内臓の関与と他の結合組織疾患との関連の証拠があり、SScへの進化は小児集団において報告された。

本研究では、3人の患者におけるLoSおよびSScの両方の密接な発症および他の3例におけるLoSからSScへの明らかな”進化”を文書化した。 それにもかかわらず、SSc診断後のLoSの出現（文献に記載されている2人の患者および他の患者）は、LoSとSScの単なる共存の仮説を提起する。, RPおよび血清ANA陽性または典型的なvideocapillaroscopic変化の存在は小児科の人口に関する文献で報告されるものがと一貫してLoSの患者のSScの手始めの”赤旗”と

興味深いことに、私たちの研究では、SSCの診断前に4/6人でANA陽性が報告されました。 さもなければ，ビデオキャピラロスコピーでの強皮症パターンの存在はＳｓｃ診断の定式化に有用な所見であった。

SScとLoSの共存は、SSc患者の3.2-6.7％に既に記載されていた。 土岐ほか, 発見された9例(M/F3/6)LoSの135SSc患者のうち、6ANA陰性であった。 Maricqによる研究では、1例のうち12例がモルフェア発症から6ヶ月後にSScを発症したのに対し、2例は他の4例ではsscサブセットが限定されていた。 Chenら。 記載されています8SScケースシリーズのうち220LoS患者,そしてで3患者LoS SScの発症に先行しました. 再び，陰性ＡＮＡは重なり合った被験者で有意に流行していた。, 興味深いことに、文献に記載されているすべてのSSc/LoS症例と8人の患者を考慮すると、LoSおよびSScオンセットは一般に非常に近い（平均LoS-SSc差時間：年;図1）。 確かに、二つ以上の異なる自己免疫疾患の発生は、共通の自己免疫を起こしやすい背景の存在を示唆している。,

一方、モルフェアを有する76人の患者および101人の年齢および性別に一致するコントロールを含む四つのフランスの学術皮膚科部門で行われた前向き多中心研究は、コントロールと比較して、LoS患者におけるSSc進化の予測徴候を見つけることができなかった。 確かに、著者らは、SScとLoSは同じ疾患スペクトルに属する2つの実体としては考えられないと結論づけた。

私たちの研究の主な限界は、LoSとSScの両方を提示した少数の患者です。, しかし、これら2つの疾患の共存は非常にまれであるようであり、そのため、大規模な症例シリーズを募集することは困難である。 したがって、この予備的研究の知見は、多中心大コホートベースの調査で確認されるべきである。結論として、LoSおよびSScは自己免疫起源を有する2つの異なる臨床実体であり、それらはまれに互いに関連している。, Ｌｏｓ患者におけるＳｓｃの発症の可能性を考慮すべきであり，特にＲｐ，Ｓｓｃ特異的自己抗体の存在，またはビデオキャピラロスコピック異常などのＳｓｃ発症を示唆する特徴を示す症例においては，注意深い臨床および実験室フォローアップが推奨される。

利益相反

すべての著者は、利益相反がないことを宣言しています。.

著者の貢献

Giuggioli DiliaとColaci Micheleも同様にこの記事に貢献しました。,

謝辞

この作品の以前のバージョンは、同じタイトルで、毎年恒例の欧州リウマチ学会、EULAR2017でポスターとして発表されました。 したがって、著者らは、前述のポスターの実現に与えられた科学的contributionのために、Carmela Esposito博士とVincenzo Raimondo博士に感謝します。