臨床薬理学

作用機序

Lubiprostoneは、血清中のナトリウムおよびカリウム濃度を変化させることなく、塩化物が豊富な腸液分泌を増強する局所的に作用する塩化物チャネル活性化剤である。 ルビプロストンは、プロテインキナーゼA—独立した方法で、ヒト腸の頂端膜の正常な成分であるClC-2を特異的に活性化することによって作用する。,

腸液分泌を増加させることにより、lubiprostoneは腸内の運動性を増加させ、それによって便の通過を促進し、慢性特発性便秘に関連する症状を緩和する。 ヒト細胞株におけるパッチクランプ細胞研究は、ルビプロストンおよびその代謝産物の有益な生物学的活性の大部分が胃腸上皮の頂端（管腔）部分でのみ観察されることを示している。,

Lubiprostoneは、腸上皮細胞における頂端ClC-2チャネルの活性化を介して、分泌運動ニューロン興奮性の抑制から生じるアヘン剤の抗分泌作用をバイパスする。

lubiprostoneによるClC-2の活性化はまた、粘膜バリア機能の回復を刺激し、虚血性ブタ腸のex vivo研究におけるタイトジャンクションタンパク質複合体の修復,

薬力学

ヒトにおけるルビプロストンの薬理学的効果は完全に評価されていないが、動物実験では、ルビプロストンの経口投与は、腸管腔への塩化物イオン輸送を増加させ、腸への流体分泌を促進し、糞便輸送を改善することが示されている。

薬物動態

経口投与後、血漿中のルビプロストンの濃度は定量レベル（10pg/mL）以下である。, したがって、曲線下面積（AUC）、最大濃度（Cmax）、および半減期（tβ）などの標準的な薬物動態パラメータを確実に計算することはできません。 しかし、M3（ルビプロストンの測定可能な活性代謝物のみ）の薬物動態パラメータが特徴付けられている。

吸収

M3のピーク血漿濃度は、ルビプロストンの24mcgの単回経口投与後、約1.1時間で発生した。 Cmaxは41.5pg/mLであり、平均AUC0-tは57.1pg•hr/mLであった。, AUC0-t M3は、ルビプロストンの単一24-mcgおよび144-mcg用量（最大推奨の6倍の24mcg用量）の後に比例的に用量を増加させる。

食品効果

研究は、ルビプロストンの吸収、代謝、および排泄に対する食品効果の可能性を評価するために、単一の72-mcg用量の3h標識ルビプロストン（3倍の最大推奨24mcg用量）を用いて行われた。 総放射能の薬物動態パラメータは、Cmaxが55％減少したことを示したが、auc0-γはlubiprostoneが高脂肪食と一緒に投与されたときに変化しなかった。, ルビプロストンの薬物動態に対する食物の影響の臨床的関連性は明らかではない。 但し、lubiprostoneは臨床試験の大半の食糧そして水と管理されました。

分布

in vitroタンパク質結合研究は、ルビプロストンがヒト血漿タンパク質に結合している約94％であることを示している。

除去

代謝

ルビプロストンは、15位の還元、α鎖β酸化、およびω鎖ω酸化によって急速かつ広範囲に代謝される。, ヒト肝臓ミクロソームを用いたin vitro研究では、シトクロムP450アイソザイムがルビプロストンの代謝に関与していないことが示されている。 さらにin vitro研究では、ルビプロストンの代謝産物であるM3は、ミクロソームカルボニルレダクターゼによる15-カルボニル部分のヒドロキシ部分への還元によって形成されることが示されている。 M3は放射性標識されたlubiprostoneの線量の10%以下を構成します。

動物実験では、ルビプロストンの代謝が胃および空腸内で急速に起こり、全身吸収がない場合に最も可能性が高いことが示されている。,

排泄

ルビプロストンは血漿中で検出できなかったが、M3は0.9から1.4時間の範囲のtを有する。 72mcgの3H標識ルビプロストンの単回経口投与後、総投与放射能の60％が24時間以内に尿中に回収され、総投与放射能の30％が168時間までに糞便中に回 LubiprostoneおよびM3は人間の糞便の微量でだけ検出されます。

特定の集団

男性および女性患者

M3の薬物動態は、男性および女性の被験者の間で類似していた。,

腎障害を有する患者

34歳から47歳（血液透析を必要とする重度の腎障害を有する被験者8人、正常な腎機能を有する対照被験者8人）は、Amitizaの単回経口24-mcg用量を受けた。 投与後、ルビプロストン血漿濃度は定量限界（10pg/mL）以下であった。 M3の血漿濃度は、Amitizaの以前の臨床経験からの曝露範囲内であった。,

肝障害を有する患者

38-78歳（重度の肝障害を有する9、中等度の障害を有する8、および正常な肝機能を有する8）、断食条件下で12mcgまたは24mcg 投与後、ルビプロストン血漿濃度は、二つの被験者を除いて定量限界（10pg/mL）を下回っていた。 中等度および重度の障害を受けた被験者において、活性ルビプロストン代謝産物M3のCおよびAUCは、表5に示すように増加した。,

表5：Amitiza投与後の正常または肝機能障害を有する被験者の代謝産物M3の薬物動態パラメータ

これらの結果は、M3の曝露の増加と肝障害の重症度との間に相関があることを示している。

薬物相互作用研究

in vitroヒトミクロソーム研究の結果に基づいて、ルビプロストンと薬物動態学的drug—薬物相互作用の可能性は低いです。, さらに、ヒト肝臓ミクロソームにおけるin vitro研究は、lubiprostoneがシトクロムP450アイソフォーム3A4、2D6、1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、または2E1を阻害しないことを示し、ヒト肝細胞の初代培養のin vitro研究では、lubiprostoneによるシトクロムP450アイソフォーム1A2、2B6、2C9、および3A4の誘導を示さない。 利用可能な情報に基づいて、臨床的意義の何のタンパク質binding—媒介薬物相互作用が予想されていません。,

臨床研究

成人における慢性特発性便秘

同一のデザインの二つの二重盲検、プラセボ対照研究は、CIC患者で行われました。, CICは、平均して週3未満のSbm（SBMは下剤の使用がない場合に起こる排便である）と、ランダム化の前の少なくとも6ヶ月の便秘の症状の一つ以上として定義された：1）すべての排便の少なくとも四分の一のための非常に硬い便、2）すべての排便の少なくとも四分の一の後の不完全な避難の感覚、および3）排便による少なくとも四分の一の緊張。,

2週間のベースライン/ウォッシュアウト期間に続いて、合計479人の患者（平均年齢47歳;89%女性;81%白人、10%アフリカ系アメリカ人、7%ヒスパニック系、2%アジア系、11%少なくとも65歳）をランダム化し、Amitiza24mcgを4週間毎日二回またはプラセボを4週間受けた。 研究の主なエンドポイントはSBM頻度であった。 この研究では、Amitizaで治療された患者は、プラセボ患者よりも第1週のSBMsの頻度が高いことが示された。 いずれの研究においても、第1週のものと同様の結果が、第2週、第3週、および第4週の治療でも観察された（表6）。,

表6:成人の自発排便頻度率*(有効性試験)

両方の試験において、Amitizaは、投与後最初の24時間以内にSBMsを経験した患者の割合が、プラセボと比較して増加したことを示した(それぞれ研究57%対37%、研究1で63%対32%、研究2で)。 同様に、最初のSBMまでの時間は、Amitizaを受けている患者の方がプラセボを受けている患者よりも短かった。,

腹部blo満感、腹部不快感、便の一貫性、緊張などの便秘に関連する徴候および症状、ならびに便秘の重症度の評価も、Amitiza対プラセボで改善された。 結果は、性別、人種、および少なくとも65歳の高齢患者の亜集団の分析において一貫していた。

7週間の無作為化離脱研究の間に、4週間の治療期間中にAmitizaを受けた患者は、プラセボを受けるか、Amitizaによる治療を継続するために無作為化された。, プラセボにランダム化されたAmitiza治療患者では、SBM頻度率は1週間以内にベースラインに向かって戻り、ベースラインに比べて悪化することはなかった。 Amitizaを継続した患者は、さらに3週間の治療にわたって治療に対する反応を維持した。

慢性非癌性Pain痛を有する成人におけるオピオイド誘発性便秘

慢性非癌性pain痛に対するオピオイド療法を受けている患者におけるOICの治療におけるAmitizaの有効性は、三つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験で評価された。, 研究1では、年齢中央値は52歳（20-82の範囲）であり、63％が女性であった。 研究2では、年齢中央値は50歳（21-77の範囲）であり、64％が女性であった。 研究3では、年齢の中央値は50歳（21-89歳の範囲）であり、60％が女性であった。 患者は、スクリーニングの少なくとも30日前に安定したオピオイド療法を受けており、これは12週間の治療期間を通して継続することであった。 ベースライン時の平均経口モルヒネ等価日用量（MEDDs）は、プラセボ治療患者およびAmitiza治療患者でそれぞれ99mgおよび130mgであり、研究1ではそれぞれであった。, ベースライン平均Meddは、プラセボ治療患者およびAmitiza治療患者のそれぞれ237mgおよび265mgであり、研究2において。 研究3では、ベースライン平均Meddは、プラセボ治療患者およびAmitiza治療患者のそれぞれ330mgおよび373mgであった。 とう痛コントロールを評価するために、治療期間中にベースラインおよび毎月の患者にBrief Painin Inventory-Short Form（BPI-SF）アンケートを投与した。, 患者は、ベースライン時にオピオイド誘発性便秘を文書化しており、週に3回未満の自発的便通（SBMs）を有し、SBMsの少なくとも25％が（1）硬い便の一貫性、（2）中等度から非常に重度の緊張、および/または（3）不完全な避難の感覚を有する。 下剤の使用は、スクリーニング期間の開始時および試験中に中止された。, 初回投与前の48時間を除き、初回投与後少なくとも72時間（研究1）または1週間（研究2および研究3）を除いて、3日間で排便が起こらなかった場合には、レスキュー薬の使用が許可された。 ベースライン時の週間SBM頻度の中央値は、プラセボ患者で1.5、Amitiza患者で1.0であり、研究1および研究2および研究3の両方で、ベースライン時の週SBM頻度の中央値は、両方の治療群で1.5であった。

研究1では、非ジフェニルヘプタンを受けている患者（例えば,、非メタドン）オピオイド（n=431）は、プラセボ（n=217）またはAmitiza24mcgを毎日二回（n=214）12週間受け取るために無作為化された。 主要な有効性分析は、各治療群における”全応答者”の割合の比較であった。 データが利用可能なすべての治療週についてベースラインを超える≥1SBM改善が報告され、≥3Sbm/週が少なくとも9の12治療週について報告された場合、患者は”全応答者”とみなされた。 “総合応答者”として認定された研究1における患者の割合は27であった。,1日二回Amitiza24mcgを受けているグループの18.9％と比較して、毎日二回プラセボを受けている患者の18.9％（治療差=8.2％;p値=0.03）。 性別および人種サブグループの調査では、これらのサブグループ間でAmitizaに応答する違いは特定されなかった。 その集団における影響の違いを適切に評価するには、高齢患者（65歳以上）が少なすぎました。

研究2では、オピオイド（N=418）を受けている患者は、プラセボ（n=208）またはAmitiza24mcgを毎日二回（n=210）12週間受け取るために無作為化されました。, 研究2は、ジフェニルヘプタンオピオイド（例えば、メタドン）を受けている患者を除外しなかった。 主要な有効性エンドポイントは、第8週におけるSBM頻度のベースラインからの平均変化であり、Amitizaおよびプラセボ治療患者ではそれぞれ3.3対2.4であり、治療差=0.9、p値=0.004であった。 研究2で予め指定されているように、”全体応答者”として適格な患者の割合は、研究1では、Amitizaを受けた群で24％であり、プラセボを受けた患者の15％であった。, 研究2のジフェニルヘプタンオピオイドを服用している患者のサブグループ（それぞれプラセボおよびAmitiza患者では691mgおよび672mgのベースライン平均Medd）では、Amitizaを受けている患者の20.5％（8/39）に対して、プラセボを受けている患者の6.3％（2/32）であった。 性別および人種サブグループの調査では、これらのサブグループ間でAmitizaに応答する違いは特定されなかった。 その集団における影響の違いを適切に評価するには、高齢患者（65歳以上）が少なすぎました。,

研究3では、オピオイド（N=451）を受けている患者は、プラセボ（n=216）またはAmitiza24mcgに毎日二回（n=235）12週間無作為化されました。 研究3は、ジフェニルヘプタンオピオイド（例えば、メタドン）を受けている患者を除外しなかった。 主要な有効性エンドポイントは、第8週のSBM頻度のベースラインからの変化であった。 この研究では、第8週におけるSBM頻度率の統計的に有意な改善は示されなかった（Amitizaおよびプラセボ治療患者では、それぞれ2.7対2.5のベースラインからの平均変化、治療差=0.2、p値=0.76）。, 研究3の患者の割合は、研究1で予め指定されているように、Amitizaを受けている患者で15％であり、プラセボを受けている患者の13％であった。 ジフェニルヘプタンオピオイドを服用している研究3の患者のサブグループ（プラセボおよびAmitiza患者のそれぞれ730mgおよび992mgのベースライン平均Medd）では、Amitizaを受けている患者の2％（1/47）とプラセボを受けている患者の12％（5/41）との間で、”総合応答者”として認定されている患者の割合があった。,

便秘を伴う過敏性腸症候群

ibs-Cを有する成人患者において、同様のデザインの二つの二重盲検、プラセボ対照研究を行った。IBSは、少なくとも6ヶ月にわたって発生する腹痛または不快感として定義された：1）排便で緩和される;2）便頻度の変化に関連する発症;および3）便形態の変化に関連する発症。, 1)<週3自発的な排便（SBMs）、2)>25％硬便、および3)>25％sbms緊張に関連付けられている。

4週間のベースライン/ウォッシュアウト期間に続いて、合計1154人の患者（平均年齢47歳、92％女性、77％白人、13％アフリカ系アメリカ人、9％ヒスパニック、0.4％アジア人、8％少なくとも65歳）をランダム化し、Amitiza8mcgを毎日二回（16mcg/日）または12週間二回プラセボを受けた。, 主要な有効性エンドポイントは、7ポイントのバランスのとれたスケール（”有意に悪化する”から”有意に緩和される”）に基づく全体的な症状緩和の質問に対する患者の反応を利用して毎週評価されました。”試験に入る前の気分と比較して、過去週のIBS症状（腹部不快感/痛み、排便習慣、およびその他のIBS症状）の軽減をどのように評価しますか？”

一次有効性分析は、各アームにおける”全応答者”の割合の比較であった。, “毎月のレスポンダー”と指定されている基準が研究の少なくとも2ヶ月の3で満たされた場合、患者は”全体的なレスポンダー”とみなされました。 “毎月のレスポンダー”は、その月の少なくとも2週間、またはその月のすべての4週間で少なくとも”適度に緩和された”と報告した患者として定義された。 毎月の評価期間中に、”適度に悪い”または”有意に悪い”救済、救助薬の使用の増加、または有効性の欠如のために中止された患者を報告した患者は、非応答者とみなされた。,

“全体的な応答者”として修飾された研究1の患者の割合は、毎日二回Amitiza8mcgを受けているグループでは8％であり、毎日二回プラセボを受けている患者の8％ 研究2では、Amitiza8mcg群の患者の6％が”全応答者”であったのに対し、プラセボ群の患者の6％であった。 両研究において、プラセボ群とアミティザ群の治療差は統計的に有意であった。,

男性の結果

二つの無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験は、IBS-Cを持つ男性が女性からAmitizaに異なる応答するかどうかを判断するには不十分である97（8％）

研究後の4週間の無作為化離脱期間中に1、12週間の治療期間中にAmitizaを受けた患者は、プラセボを受けるか、Amitizaによる治療を継続するために再無作為化, 研究1中に”全応答者”であり、プラセボに再無作為化されたAmitiza治療患者では、SBM頻度率はベースラインと比較して悪化しなかった。