ミオパチー/横紋筋融解症

シンバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤と同様に、クレアチンキナーゼ(CK)により、正常(ULN)の十倍以上の筋肉痛、圧痛または衰弱として現れるミオパチーを引き起こすことがある。 ミオパチーは、時にはミオグロビン尿症に続発する急性腎不全の有無にかかわらず横紋筋融解症の形をとり、非常にまれな死亡者が発生している。, ミオパチーのリスクは、血漿中のhmg-CoAレダクターゼ阻害活性の高いレベル（すなわち、シンバスタチンおよびシンバスタチン酸血漿レベルの上昇）によって増加し、これは部分的にはシンバスタチン代謝および/またはトランスポーター経路を妨害する相互作用する薬物によるものである可能性がある（セクション4.5参照）。

他のHMG-CoA還元酵素阻害剤と同様に、ミオパチー/横紋筋融解症のリスクは用量関連である。, 41,413人の患者がZocorで治療された臨床試験データベースでは、24,747人（約60％）のうち、少なくとも4年のフォローアップ中央値を持つ研究に登録され、ミオパチーの発生率はそれぞれ約0.03％、0.08％および0.61％で20、40および80mg/日であった。 これらの試験では、患者は注意深く監視され、いくつかの相互作用する医薬品は除外された。

心筋梗塞の病歴を有する患者をZocor80mg/日（平均フォローアップ6.7年）で治療した臨床試験では、ミオパチーの発生率は約1であった。,0mg/日の患者のための0.02%と比較される20%。 これらのミオパチー症例の約半分は、治療の最初の年の間に発生しました。 治療のその後の各年の間のミオパチーの発生率は約0.1％であった（セクション4.8および5.1を参照）。

ミオパチーのリスクは、同様のLDL-C低下効果を有する他のスタチンベースの治療法と比較して、シンバスタチン80mgの患者でより大きい。, 従って、Zocorの80mg線量は厳しい高脂血症のそしてより低い線量の処置の目的を達成しなかった心血管の複雑化のために危険度が高い患者で利点が 相互作用する薬剤が必要なシンバスタチン80mgを服用している患者では、より低い用量のシンバスタチンまたは薬物間相互作用の可能性が低い代替スタチンベースのレジメンを使用すべきである（医薬品相互作用によるミオパチーのリスクを低減するための以下の措置およびセクション4.2、4を参照）。,3、および4.5）。

心血管疾患のリスクが高い患者をシンバスタチン40mg/日（中央値フォローアップ3.9年）で治療した臨床試験では、ミオパチーの発生率は非中国人患者で約0.05％（n=7367）であり、中国人患者では0.24％（n=5468）であった。 この臨床試験で評価された唯一のアジア人集団は中国人であったが、アジア人患者にシンバスタチンを処方する際には注意が必要であり、必要な最低用量を用いるべきである。,

輸送タンパク質の機能低下

肝臓OATP輸送タンパク質の機能低下は、シンバスタチン酸の全身曝露を増加させ、ミオパチーおよび横紋筋融解のリスクを高めることができる。 機能低下は、相互作用する医薬品（例えば、シクロスポリン）またはSLCO1B1c.521T>C遺伝子型のキャリアである患者における阻害の結

SLCO1B1遺伝子対立遺伝子を保有する患者（c.,521T>c）活性の低いOATP1B1タンパク質のコーディングは、シンバスタチン酸の全身暴露が増加し、ミオパチーのリスクが増加している。 高用量（80mg）シンバスタチン関連ミオパチーのリスクは、遺伝子検査なしで一般に約1％である。 SEARCH試験の結果に基づいて、80mgで治療されたホモ接合体C対立遺伝子キャリア（CCとも呼ばれる）は、一年以内にミオパチーのリスクが15％であり、ヘテロ接合体C対立遺伝子キャリア（CT）のリスクは1.5％である。 対応するリスクは、最も一般的な遺伝子型（TT）を有する患者において0.3％である（5.2項参照）。, 利用可能であれば、C対立遺伝子の存在に関するジェノタイピングは、個々の患者に対して80mgシンバスタチンを処方する前に、利益リスク評価の一部として考慮されるべきであり、CC遺伝子型を有することが判明した患者においては高用量を避けるべきである。 しかし、この遺伝子の了解析を排除しない筋はまだ起こるでしょう。

クレアチンキナーゼ測定

クレアチンキナーゼ（CK）は、激しい運動の後、またはCK増加のもっともらしい代替原因の存在下で測定すべきではありません。, CKレベルがベースラインで有意に上昇した場合（>5x ULN）、結果を確認するために5-7日後にレベルを再測定する必要があります。

治療前に

シンバスタチンで治療を開始しているすべての患者、またはシンバスタチンの用量が増加している患者は、ミオパチーのリスクを知らされ、原因不明の筋肉痛、圧痛または衰弱を速やかに報告するように指示されるべきである。

横紋筋融解症の前処分因子を有する患者には注意が必要である。, 基準ベースライン値を確立するためには、以下の状況で治療を開始する前にCKレベルを測定する必要があります。

•高齢者（65歳以上）。•/p>

*女性の性別。

•腎障害。

•制御されていない甲状腺機能低下症。

•遺伝性筋疾患の個人的または家族的歴。

•スタチンまたはフィブラートによる筋肉毒性の以前の病歴。

•アルコール乱用。

このような状況では、治療のリスクは可能な利益に関連して考慮されるべきであり、臨床モニタリングが推奨される。, 患者が以前にフィブラートまたはスタチンの筋肉障害を経験したことがある場合、クラスの異なるメンバーによる治療は慎重に開始すべきである。 CKレベルがベースライン（>5x ULN）で有意に上昇している場合、治療を開始すべきではありません。

治療中

患者がスタチンによる治療を受けている間に筋肉痛、衰弱または痙攣が起こった場合、そのCKレベルを測定する必要があります。, 激しい運動がない場合にこれらのレベルが有意に上昇することが判明した場合（>5x ULN）、治療を中止する必要があります。 筋肉症状が重度で毎日の不快感を引き起こす場合、CKレベルが<5x ULNであっても、治療中止が考慮されることがあります。 他の理由でミオパチーが疑われる場合は、治療を中止する必要があります。

いくつかのスタチンによる治療中または治療後に免疫媒介壊死性ミオパチー（IMNM）の非常にまれな報告があった。, IMNMは、臨床的に永続的な近位筋力低下とスタチン治療の中止にもかかわらず持続する血清クレアチンキナーゼの上昇によって特徴付けられる（セクション4.8を参照）。

症状が解決し、CKレベルが正常に戻った場合、スタチンの再導入または代替スタチンの導入は、最低用量および綿密な監視により考慮され得る。

80mg用量に滴定された患者では、より高いミオパチー率が観察されている（5.1項参照）。 ミオパチーの無症状の症例を同定するのに有用である可能性があるため，定期的なＣＫ測定が推奨される。, しかしながら、そのような監視がミオパチーを予防するという保証はない。

シンバスタチンによる治療は、選択科目の大手術の数日前、および主要な医学的または外科的状態が悪化したときに一時的に中止すべきである。

医薬品の相互作用によって引き起こされるミオパチーのリスクを低減するための措置（セクション4も参照してください。,5)

myopathyおよび横紋筋融解症の危険はCYP3A4の有効な抑制剤とsimvastatinの併用によってかなり高められます（itraconazole、ketoconazole、posaconazole、voriconazole、erythromycin、clarithromycin、telithromycin、HIVのプロテアーゼの抑制剤（例えばnelfinavir）、boceprevir、telaprevir、nefazodone、cobicistatを含んでいる医薬品）、またgemfibrozil、シクロスポリンおよびダナゾール。 これらの医薬品の使用は禁忌である（セクション4.3参照）。,

ミオパシーおよび横紋筋融解症のリスクは、アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムを特定の用量のシンバスタチンと併用することによっても増加する（セクション4.2および4.5を参照）。 横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、フシジン酸とスタチンとの併用投与によって増加する可能性がある（セクション4.5参照）。 HoFH患者の場合、このリスクは、ロミタピドとシンバスタチンとの併用によって増加する可能性がある。,

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5)., 強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上に増加させる薬剤）による治療が避けられない場合、治療中にシンバスタチンによる治療を中断しなければならない（および代替スタチンの使用を考慮しなければならない）。 さらに、シンバスタチンを他のあまり強力でないCYP3A4阻害剤（フルコナゾール、ベラパミル、ジルチアゼム）と組み合わせる場合は注意が必要である（4.2項および4.5項を参照）。 グレープフルーツジュースとシンバスタチンの同時摂取は避けるべきである。

シンバスタチンとゲムフィブロジルの使用は禁忌である（セクション4.3参照）。, ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクが高いため、シンバスタチンの用量は、フェノフィブラートを除く他のフィブラートとシンバスタチンを服用している患者において、毎日10mgを超えてはならない。 （第4.2項および第4.5項を参照。）Simvastatinとfenofibrateを規定するとき注意は単独で与えられたときどちらかの代理店によりmyopathyを引き起こすことができるので使用されるべきです

シンバスタチンは、フシジン酸の全身製剤と同時投与してはならず、またはフシジン酸治療を中止してから7日以内に投与してはならない。, 全身のフシジン酸の使用が必要と考えられる患者では、statinの処置はフシジン酸の処置の持続期間を通して中断されるべきです。 フシジン酸とスタチンを組み合わせて投与された患者において横紋筋融解症（いくつかの死亡者を含む）の報告がある（セクション4.5を参照）。 患者は筋肉弱さ、苦痛または柔軟性の徴候を経験すれば医師の忠告をすぐに追求するように助言されるべきです。 スタチン療法は、フシジン酸の最後の投与の七日後に再導入することができます。, 延長された全身のfusidic酸が厳しい伝染の処置のために必要、例えばである例外的な状況では、simvastatinおよびfusidic酸の同時管理のための必要性は場合によってそして近い医学監督の下でしか考慮されるべきではないです。

アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムと毎日20mgを超える用量でのシンバスタチンの併用は避けるべきである。 HoFH患者では、ロミタピドと毎日40mgを超える用量でシンバスタチンを併用することは避けなければならない（4.2、4.3および4.5項を参照）。,

シンバスタチンと同時にCYP3A4に対して中等度の阻害効果を有すると表示された他の医薬品を服用している患者、特にシンバスタチンの用量が高い患者は、ミオパチーのリスクが高くなる可能性がある。 中moderateのCYP3A4阻害剤（AUCを約2-5倍に増加させる薬剤）とシンバスタチンを同時投与する場合、シンバスタチンの用量調整が必要な場合がある。 ある特定の適当なCYP3A4抑制剤のために例えばdiltiazem、20mg simvastatinの最高の線量は推薦されます（セクション4.2を見て下さい）。,

シンバスタチンは、乳癌抵抗性タンパク質（BCRP）流出トランスポーターの基質である。 BCRPの抑制剤（例えばelbasvirおよびgrazoprevir）であるプロダクトの付随の管理はsimvastatinの高められた血しょう集中およびmyopathyの高められた危険をもたらすかもしれません;従って、simvastatinの線量の調節は所定の線量によって考慮されるべきです。, Elbasvirおよびgrazoprevirとsimvastatinの同時投与は研究されていません;しかしながら、simvastatinの用量は、elbasvirまたはgrazoprevirを含む製品との併用投薬を受けている患者において、毎日20mgを超えてはならない（4.5項参照）。

ミオパチー/横紋筋融解症のまれなケースは、hmg-CoA還元酵素阻害剤およびナイアシン（ニコチン酸）の脂質修飾用量（≥1g/日）の併用投与と関連しており、そのいずれかが単独で与えられたときにミオパチーを引き起こす可能性がある。

臨床試験における（中央値フォローアップ3。,9年）心血管疾患のリスクが高く、シンバスタチン40mg/日エゼチミブ10mgの有無にかかわらず十分に制御されたLDL-Cレベルの患者を含むが、脂質修飾用量（≧1g/日）のナイアシン（ニコチン酸）の添加による心血管転帰に対する増分利益はなかった。, したがって、ナイアシン（ニコチン酸）またはナイアシンを含む製品のシンバスタチンおよび脂質修飾用量（≥1g/日）との併用療法を検討している医師は、潜在的な利益およびリスクを慎重に検討し、特に治療の最初の数ヶ月およびいずれかの医薬品の用量が増加したときに、筋肉痛、圧痛、または衰弱の兆候および症状を患者に注意深く監視する必要があります。

また、この試験では、ミオパチーの発生率は約0であった。,シンバスタチンの中国の患者のための24%40mgまたはezetimibe/simvastatin10/40mgは1.24%と比較しましたシンバスタチンの中国の患者のための40mgまたはezetimibe/simvastatin10/40mg変更され解放のニコチン酸/laropiprant2000mg/40mgとの共同管理される。 この臨床試験で評価された唯一のアジア人集団は中国人であったが、ミオパチーの発生率は中国人以外の患者よりも中国人で高いため、シンバスタチンと脂質修飾用量（≧1g/日）のナイアシン（ニコチン酸）の同時投与はアジア人患者には推奨されない。,

Acipimoxはナイアシンと構造的に関連しています。 Acipimoxが調査されなかったが、筋肉関連毒性作用のための危険はナイアシンに類似しているかもしれません。

ダプトマイシン

ミオパチーおよび/または横紋筋融解症の症例は、ダプトマイシンと同時投与されたHMG-CoAレダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン）によって報告されている。 ダプトマイシンでHMG-CoA還元酵素阻害剤を処方するときは、単独で投与するとミオパチーおよび/または横紋筋融解症を引き起こす可能性があるため、注意, 同時投与の利点がリスクを上回らない限り、ダプトマイシンを服用している患者のZocorを一時的に中断することを考慮する必要があります。 HMG-CoA還元酵素の抑制剤（例えばsimvastatin）とのこの潜在的な相互作用についてのそして監視と関連しているそれ以上の指導のためのより詳しい情報を得るためにdaptomycinの規定に関する情報に相談して下さい。 （セクション4.5を参照）。

肝効果

臨床試験では、血清トランスアミナーゼにおける持続的な増加（>3X ULN）は、シンバスタチンを受けた少数の成人患者で起こった。, Simvastatinがこれらの患者で中断されたか、または中断されたときに、transaminaseのレベルは通常前処置のレベルにゆっくり落ちました。

治療開始前および臨床的に示された場合は、肝機能検査を実施することが推奨される。 80mg用量に滴定された患者は、滴定の前に、3ヶ月後に80mg用量に滴定され、その後定期的に（例えば半年）治療の最初の年のために追加のテストを受け, 血清トランスアミナーゼ値が上昇した患者には特別な注意を払うべきであり，これらの患者では測定を速やかに繰り返し，より頻繁に行うべきである。 Transaminaseのレベルが進行の証拠を示せば、特に3X ULNに上がり、耐久性があれば、simvastatinは中断されるべきです。 ご注意ALTが貯筋ため、ALT上昇がCK筋を示している可能性があります(上記を参照筋/Rhabdomyolysis).,

シンバスタチンを含むスタチンを服用している患者において、致死的および非致死的な肝不全の市販後の報告はまれであった。 Zocorによる治療中に臨床症状および/または高ビリルビナ血症または黄疸を伴う重篤な肝障害が生じた場合は、速やかに治療を中断する。 代替の病因が見つからない場合は、Zocorを再起動しないでください。

この製品は、かなりの量のアルコールを消費する患者には注意して使用する必要があります。,

他の脂質低下剤と同様に、血清トランスアミナーゼの中等度（<3X ULN）上昇は、シンバスタチンによる治療後に報告されている。 これらの変化は、シンバスタチンによる治療開始直後に現れ、しばしば一時的であり、症状を伴わず、治療の中断は必要なかった。

真性糖尿病

いくつかの証拠は、クラスとしてのスタチンが血糖値を上昇させ、将来の糖尿病のリスクが高い一部の患者では、正式な糖尿病ケアが適, しかしこの危険はstatinsとの管の危険の減少によって上回り、従ってstatinの処置を停止する理由べきではないです。 リスクのある患者（空腹時グルコース5.6-6.9mmol/L、BMI>30kg/m2、トリグリセリドの上昇、高血圧）は、国のガイドラインに従って臨床的および生化学的にモニタリングされるべきである。

間質性肺疾患

間質性肺疾患の症例は、特に長期治療を伴うシンバスタチンを含むいくつかのスタチンで報告されている（4.8項参照）。, 提示する特徴には、呼吸困難、非生産的な咳、および一般的な健康状態の悪化（疲労、体重減少および発熱）が含まれ得る。 患者が間質性肺疾患を発症した疑いがある場合は、スタチン療法を中止する必要があります。

小児集団

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する10-17歳の患者におけるシンバスタチンの安全性および有効性は、思春期の男の子タナーステージII以上および少なくとも一年後初潮だった女の子における対照臨床試験において評価されている。, Simvastatinと扱われる患者に偽薬と扱われる患者のそれと同じような不利な経験のプロフィールが一般にありました。 40mgを超える用量は、この集団では研究されていない。 この限られた対照研究では、思春期の少年または少女の成長または性的成熟に対する検出可能な影響、または少女の月経周期の長さに対する影響はなかった（4.2、4.8、および5.1項を参照）。 青年の女性は適切な避妊方法で間、simvastatin療法で勧められるべきです（セクション4.3および4.6を見て下さい）。, <18歳の患者では、治療期間について有効性および安全性が研究されていない>48週間の期間および身体的、知的、および性成熟に対する長期的な影響は不明である。 シンバスタチンは、10歳未満の患者、また思春期前の子供および初等前の少女では研究されていない。

賦形剤

この製品には乳糖が含まれています。 ガラクトース不耐症、Lappラクターゼ欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題を有する患者は、この薬を服用してはならない。