フルオロキノロン（FQ）抗生物質によって誘導される腱症は、直接的な因果関係を信じる多くの研究者が、リスクは無視できると信じている間に論争のトピックである。 米国食品医薬品局（FDA）によって義務付けられている”ブラックボックス警告”の出現により、選択された患者集団においてＦｑｓを慎重に使用すべきであることを示唆するのに十分なデータが存在する。,1このレビューは、fq誘発性腱炎および腱断裂に関連する病態生理、疫学、治療選択肢、および転帰を臨床医のために明らかにするように設計されている。

フルオロキノロン誘発性腱症は、もともとどのように認識されましたか？

FQsに関連するアキレス腱症の最初の公表された報告は、1983年2月にニュージーランドで発表されたこの場合、56歳の腎移植患者は、尿路感染症および敗血症のためにノルフロキサシンで治療された。, その後、他の多くの事例的な症例報告と同様の所見を報告する症例対照研究が行われており、そのほとんどはフランス由来である。3-5FQsは複数のグラム陰性病原体を含む広スペクトルの適用範囲の抗生物質の普及したクラスです。広範なティッシュの浸透を用いる2高い口頭生物学的利用能は主に腎臓で排泄物のモードがいろいろ細菌感染のためのFQの抗生物質の使用を、支え,2FQsは一般に呼吸器、u生殖器および胃腸管を含むコミュニティ得られた伝染のための外来患者の基礎で扱われる大人に規定されます。6FQsは、血清中で測定されたものを超える骨および軟骨中の濃度を有する結合組織に対して高い親和性を示し、関節および骨感染症に最適です。7アキレス腱炎か破裂はシプロフロキサシンと著しく、特に高めていてレポートがfqの使用と、歩行の設定で口頭で使用されて非常に普及したFQ関連付けられていて最も深刻な副作用間にあります。,8

腱障害/腱断裂に関連しているFQsはどれですか？

FQの使用と関連付けられる腱の無秩序のオーストラリアの世界保健機構(WHO)の調査では、ciprofloxacinはケースの90%の原因のエージェントであるために、線量の非依存性であるようである腱症の危険が見つけられました。9-10

沈殿剤としてノルフロキサシン、ペフロキサシン、オフロキサシン、および最近レボフロキサシンについても追加の報告が認められている。,6臨床報告、病理組織学的検査、および実験的研究によって提供される大量のデータは、FQの使用と腱炎/腱破裂との間の直接的なリンクを支持する説得力6July2008の時点で、FDAは、すべてのFQ製品に腱断裂を含む有害事象のリスクの増加を示すブラックボックス警告があることを義務付けています。, FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1

What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,

FQ誘発性腱障害に関連する危険因子には、60歳以上の年齢、コルチコステロイド療法、腎不全、真性糖尿病、および筋骨格系障害の病歴が含まれる。11FQの使用に関連するリスク要因に関するさらなる詳細を以下に説明する。

シプロフロキサシン以外のFQ剤は、患者に腱障害/腱破裂の素因となることが報告されていますか？

過去の疫学的研究によると、ペフロキサシンおよびオフロキサシンは、症例報告に基づいて腱障害と頻繁に関連していた。,12,13全体として、ofloxacinはより強い連合を表わすようです。14-17

アキレス腱症について知られている基本的な情報は何ですか？

アキレス腱症は、激しい訓練活動中の腱の過度の負荷による過使用症候群と考えられている。11の考えられる機械原因は腱の延長に終って悪い腓腹筋ヒラメ筋の柔軟性、低柔軟性の靴、筋肉疲労、およびマイクロ引き裂くことを含んでいます。11アキレス腱の破裂(ATR)はアキレス腱の完全か部分的な破裂として明示する条件です。,3ATRの有病率は、6-37/100,000人の範囲を有する多くの研究で報告されており、年齢とともに増加する。18慢性関節リウマチ、男性の性（2:1）、および副腎皮質ホルモンの使用が付加的な危険率であるが身体活動の低下からの腱の弱まることによる中年全身およびローカル適用と副腎皮質ホルモンへの18露出は、ATRの共通の先行であるために報告され、腱の萎縮および弱まることによって破裂の危険を高,19-23コルチコステロイドの使用、腎不全、およびFQの使用の組み合わせは、FQ抗生物質暴露後一年までATRと関連している。5アキレス腱炎は、fq誘発性腱症に関連付けられているときに急性破裂に先行します。24ほとんどの若い個人が腱の破裂の後で完全に回復するが、ATRは年配者間の機能のかなりの罹患率そして損失と、特に関連付けることができ従って危険率のために査定し、腱炎の早い徴候を確認する重要性を強調します。24-26

FQの使用にはどのような有害事象が関連していますか？,

腱断裂を含むFQ誘発性腱症については、どのような疫学的および臨床的データが利用可能ですか？

FQ誘発性腱障害は、様々な用量で観察されており、より高い用量で最も深刻な効果を有する。28FQ誘発性腱症の平均年齢は64歳であり、男性と女性の比率は2：1であり、両側関与の発生率は27％である。6fqに続発する腱炎/破裂のケースの95%以上がアキレス腱を含むが、腱介入の他の報告されたサイトは大腿四頭筋、peroneus brevisおよび腱板を含んでいます。,29薬物誘発性腱症/破裂が最も頻繁にアキレス腱を伴う理由について決定的な説明はないが、体重支持活動（すなわち、歩行、ランニング、運動活動）中の迅速かつ巨大な負荷が他の腱部位よりも大きなリスクにアキレス腱を置く可能性があることが理論化されている。12疫学的データに基づいて、他のクラスの抗生物質と比較すると、FQsはアキレス腱炎/破裂の発症リスクが3.8倍高いことを示している。,30さらに、大規模な集団ベースの症例対照分析では、Hqsで治療された患者は、全体的に腱障害（1.7倍）、腱断裂（1.3倍）、およびATR（4.1倍）を発症するリスクが大幅3同じ研究では、年齢マッチングコントロールと比較して、コルチコステロイドへの同時暴露を伴うFQsを服用している患者は、腱断裂のリスク、特に46倍3年齢はまた、FQ誘発性腱症のより大きなリスクと相関するようである。, 2-6歳以上の患者のすべてのAtrの60％は、FQの使用に起因する可能性があると推定されています。16さらに、最近FQで1-30日間治療された60歳以上の患者は、それぞれ1.5倍および2.7倍の腱障害および腱破裂の発症リスクが60歳未満の患者と比31何人かの著者はアキレス腱炎および高度の年齢の歴史の患者が規定されるFQの抗生物質べきではないことを推薦しました。,32FQ誘発性腱損傷の有病率は一般集団（0.14-0.4％）では低いが、慢性腎不全、血液透析、および全身コルチコステロイド療法を有する患者では腱炎/腱破裂31,33-37fqの減少した腎臓クリアランスはまた、腱障害に患者を素因に寄与する役割を果たす可能性があります。33さらに、FDAの安全性情報および有害事象報告プログラムによると、腎臓、心臓、および肺移植レシピエントは、FQの使用に関連する腱障害の発症リスク,1肥満、高脂血症、副甲状腺機能亢進症、筋骨格障害、および糖尿病はすべて、腱障害/腱破裂の確立された危険因子であり、同時FQ曝露によって悪化する可3

FQ曝露の発症と腱障害/腱破裂の発症との間の潜伏期間は何ですか？

FQ治療の開始から腱障害の発生までの平均潜伏期間は数時間から数ヶ月であり、発症の中央値は6日であると報告されている。,ある報告では、fq投与から一週間以内に腱破裂の半分が発生し、3人の患者では二時間以内に症状が始まった。6約85パーセントの患者が一ヶ月未満で存在し、20パーセントが経口コルチコステロイド使用の病歴を有する。6利用可能なデータは、ATRに苦しんでいる人のリスクが初めてFQを使用してから90日以内に三倍高かったことを示しています。38Fq誘発性腱障害を有する患者の約41-50％は、FQ療法が中止された後でさえもATRを経験した。,4,15

fq誘発性腱障害/腱破裂の示唆された病態生理は何ですか？

FQ誘発性腱症の正確な病態生理は、とらえどころのないままである;しかしながら、いくつかの概念が示唆されている。 Ｆｑｓは、細菌ＤＮＡジャイレース（トポイソメラーゼＩＩ）を阻害することによって作用する合成抗生物質である。27DNAジャイレースは、DNA複製と細胞分裂に直接関与している。10理論的には、影響を受ける細菌酵素は哺乳動物のDNAジャイレースとほとんど相同性を有しないため、FQsはヒト細胞株に悪影響を及ぼすべきではない。,10しかしながら、FQsは、哺乳動物の筋骨格組織に見出される酵素に対して直接的な細胞毒性効果を有する可能性がある。10動物実験では、Iqsが若年体重を支える関節に損傷を与える可能性があることが示されているため、ほとんどのIqsは小児および妊娠中および授乳中に39-40FQsは、いくつかの金属イオン（例えば、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム）に対してキレート特性を有し、1型コラーゲン合成に直接毒性を引き起こし、コラーゲン,33,35未成熟実験動物（イヌ、ウサギ、ラット）の実験では、FQsは軟骨細胞の壊死（治療後36時間）、細胞外マトリックスの破壊、および関節表面における小胞および割れ目の形成を誘導することによって軟骨損傷を引き起こすことが示されている。培養腱細胞における41のin vitro研究により、FQsが腱断裂のリスクを高めることができるという臨床観察が確認されている。42通常の状況下では、マトリックスターンオーバーおよび腱線維芽細胞の速度は低い。,10他の沈殿の要因は、年齢および副腎皮質ホルモンの使用のような、腱が不可逆的なマトリックスの変化に終って十分に修理するようにしません。43Iqsは、高齢患者または構造的compromise協（すなわち、既存の腱症または外傷）など、修復能力が限られているヒト腱に不均衡に影響すると理論化されている。10

FQ誘発性腱炎/腱断裂の臨床症状は何ですか？

アキレス腱は、89年に発生するFQ誘発性腱症で最も一般的に影響を受けます。,ケースの8パーセント;但し、上腕二頭筋、supraspinatusおよび伸筋のpollicisのlongusのような他の腱は、また影響を受けることができます。11他のサイトには、三頭筋の上ond、屈筋腱鞘、膝蓋腱、大腿四頭筋、回旋腱板、およびap下terreaが含まれていました。33例の50パーセントまで両側のある介入と示すかもしれません。44関節の関与の程度に応じて、患者は破裂が起こる前に二週間まで腱領域に痛み、腫れ、または炎症を経験することがあります。,腱の破裂の1印は接合箇所の区域、傷つくこと、または不動に”スナップ”か”破裂音”を含むことができます。1腱断裂は、ほとんどの場合、挿入点より2-3cm上の骨挿入で自発的な痛みが先行し、この解剖学的部位での血管新生の減少と相関していると考えら27FQ誘発性腱炎は、歩行または触診時に自発的に起こる突然の発症および鋭い痛みの両方によって、他の形態の腱障害と区別される。27アキレス腱の関与により、患者は足の足底屈曲を行うことが困難になることがある（Thompson’;s sign）。,27

FQ誘発性腱症の症例ではどのような組織学的所見が見つかったのですか？

組織学的には、間質性浮腫および炎症性浸潤の欠如を伴う重度の変性変化が、fq誘発性腱症で見られ、これは運動選手の過使用状態でも観察されている所見である。11軟骨細胞の枯渇と隣接する非破裂腱上の亀裂もFQ暴露に関連する直接毒性を示唆している。6重要なことに、これらの知見は特異性を欠いており、特発性腱破裂で見られるものと密接に似ている。,27ある研究では、FQ誘発性アキレス腱症は、非薬物関連腱症では見られない壊死および嚢胞性変化を示した。45病理組織学的所見はアスリートの過使用状態で観察されるものと類似しているため、FQsは細胞機能を変化させ、細胞対マトリックス比の変化を生じさせるという理論を支持している。36

任意の放射線イメージング手順は、FQ誘発性腱障害/腱断裂を評価するのに役立ちますか？,

超音波および磁気放射線画像（MRI）の両方が、腱およびそれらの周囲の構造の形態に関する情報を提供することができる。 これらのイメージングプロシージャはperitendinitisとけん症の間で区別で助ける退化のさまざまな段階の評価に有用です。11単純x線撮影の役割は、腱障害などの軟部組織損傷を評価する上で限られているが、骨折の有無をこのように評価することができる。, 超音波検査は比較的安価であり、部分的または完全な腱断裂を確認するために使用することができる容易に入手可能な画像法である。変性組織と一致する27低エコー領域、および腱の厚さの増加は、超音波に関する重要な所見である。急性涙の11所見には、破裂部位の隙間、充血性破裂腱端部、および破裂部位の周りの流体の収集が含まれる。11MRIは腱障害の識別にも有用であり、関与の程度に関するより正確な情報を提供することができる。,27腱症と一致して、MRIはまた挿入からのmusculotendinous接続点に腱の広範な厚化を示すかもしれません。11重要なことに、無症候性の患者はまた、虚血に続発する浮腫に対応するMRI異常を示すことがある。27

FQ誘発性腱障害/腱破裂の管理は何ですか？

FQ抗生物質によって誘発される腱障害の症例における関与の重症度を特定した後、治療には休息と腱の物理的負荷の減少を含めるべきである。46FQによる治療を中止し、理学療法を開始すべきである。,44アキレス腱症のリハビリテーションの最初の月の間に、影響を受けた腱はかかとの上昇、counterforceの固定および松葉杖と六週間から半年の間歩くことの間にアキレス腱に送信される抗張負荷を減らすために保護されるべきです。47患者の約50パーセントは30日以内に回復し、25パーセントは二ヶ月以上持続する症状を有する。4,48場合によっては、特に高齢者において、随伴者との厳格な寝たきりが必要となることがあります。,27破裂は治療の遅れまたはFQの使用の中断の後でさえ起こることができるので、fqを受けている患者は赤み、苦痛、膨張および剛さのような徴候が現44腱炎は、通常、fq療法の中止後、通常は二ヶ月以内に、数週間の時間経過にわたって回復します。11腱障害を示唆する症状の認識に基づく早期診断、FQの中止および支持療法に続いて、腱断裂および腱炎を予防することができる。,44FQ誘発性腱破裂の場合、外科的介入の予想される利益に対する潜在的なリスクを評価した後、手術療法を考慮して、他の腱破裂の場合と同様に、整形外科的治療を進めるべきである。27

FQ誘発性腱障害/腱破裂に関する利用可能なデータからどのような結論を導き出すことができますか？高齢、腱破裂歴、コルチコステロイド使用、および/または急性または慢性腎機能不全など、腱炎に関連する危険因子を有する患者には、Ｆｑｓを慎重に使用す,44Fq誘発性腱障害/腱破裂の特徴的な特徴の概要を表1に示す。 腱炎は痛風性フレア、感染症、または静脈血栓症（脚部領域の関与）と誤診することができます。44アキレス腱炎は衰弱させることができ、破裂をもたらすかもしれないので臨床医はfq療法の患者の足取りのそして腱症を示唆する徴候のための44アキレス腱症は一般に反復的損傷の結果であるが、薬物誘発性腱症および涙などの異常な原因の可能性を念頭に置いておくことは有用である。,11超音波およびMRIの様相はtendinopathyの徴候そして印が成長すれば腱介入の存在、範囲および重大度の査定で貴重です。11臨床的観点からは、投薬と副作用との因果関係を証明することは困難である可能性がある。 これは特に報告されたケースに頻繁に共存の危険率があったので原因となる薬物がないと起こるかもしれない腱の破裂に関して本当です。, しかしながら、多数の臨床報告、病理学的所見、および実験モデルは、fqの使用と腱障害との間の強い相関を総称して支持する。 結論として、FQ抗生物質が処方するのに適切な薬剤であるかどうかは、最終的には、感染の原因と種類、患者固有の危険因子の有無、および利用可能な臨床,d=”575545405f”>

Causative quinolones reported6,9,10 Ciprofloxacin (most commonly reported), norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, levofloxacin Associated risk factors11,31,33–37 Age >60 years, corticosteroid therapy, renal failure, diabetes mellitus, history of tendon rupture Relative risk of tendon disorders3,16,31 1.,すべての腱障害の7倍の増加
1.3倍の腱破裂の増加
4.1倍のアキレス腱破裂の増加
46倍のコルチコステロイド曝露による腱破裂の増加
1.5倍の腱障害の増加>60年
2.7倍の腱破裂の増加>60年 影響を受ける腱11,33,44 最も一般的に影響を受けるアキレス腱（89。,症例の8%)
他の複数の腱が報告されている
両側関与を有する症例の50%まで
腱炎の症状は、しばしば腱断裂に先立つ2週間 腱障害の潜伏期間3,4,6,15 6日の発症の中央値（最初の月以内の症例の85%）
50フルオロキノロンが中止された後の症例の％