cyclooxygenase(COX)은 주요 효소에서 프로스타글란딘의 합성을 통해,산화의 아라키산입니다. 프로스타글란딘은 다양한 기관의 항상성과 통증,염증 및 신 생물의 발달과 관련된 두 가지 기능을 모두 수행합니다. 1971 년 존 베인 경은 아스피린 유사 약물의 가장 중요한 작용 메카니즘이 프로스타글란딘 생합성의 억제라고 제안했다., 오늘날 우리는 아스피린 및 기타 비 스테로이드 성 항염증제가 COX1 의 작용을 방해한다는 것을 알고 있습니다. 초기 연구는 콕스 활동이 증가될 수 있에서 활성화된 세포 및 이 활동은 완전히 억제하여 corticosteroids2. 이 증거는 COX-1 과 COX-2 라고 불리는 COX 의 두 가지 isoforms 의 존재를 발견하게했습니다., 지만 모두 cyclooxygenases 비슷한 선호도에 대한 아라키산,은 90%이 상동,그들은 다른 선호도를 위해 기판과는 다른 곳에서 찾을 내다. 두 효소를 암호화하는 유전자에도 차이가 있습니다.

cyclooxygenase-1(COX-1)

COX-1 에서 중요한 역할을 합성 prostanoids 에 대한 생리적인 목적을 조절 기능과 같은 위장 보호,관 항상성,신장 혈역학과 혈소판의 기능입니다., COX-1 유전자는 약 22kb 를 측정하고 11 개의 엑손을 가지며 매우 조상의 공통 유전자의 중복에서 비롯됩니다. 그것은에 있는 9 번 염색체 및 발기인 지역이 없 TATA 상자만 포함한 많은 전사 사이트에 제안하는 그것의 유전자는 유형의”유전자”. 세포에서 COX-1 은 일반적으로 세포질 또는 내막 근처에 위치합니다. COX-1 은 많은 조직에서 구성 적으로 발현되지만,발달 과정에서 그 값이 변합니다., 두 효소의 단백질 구조는 유사하며 상 동성이 90%이상이다. COX-1 의 분자량은 대략 69.05kD 이며,결정 학적 검사는 아미노산 서열에서 유래 된 구조적 차이를 나타냈다. 그것의 구조는 두 개의 도메인 중 하나는 바인딩하여 세포막 구성된 네 가지로 나선을 형성하는 채널할 수 있는 항목의 아라키산에서 막을 가진 효소 활동입니다. 이 지역에는 두 개의 활성 부위가 있는데,하나는 촉매 작용 cyclooxygenation 과 하나는 perooxidation3,4 입니다.,

cyclooxygenase-2(COX-2)

지만 존재 여러 개의 isoforms COX 었 postulated in the mid-seventies,그것 때까지의 시대 때 얻었다의 구체적인 증거를 두 번째 isoform 콕스의하지 않은,일반적으로 존재에서 셀룰라 하지만 나타나는 빠르게 노출 후의 셀이 같은 에이전트 lipopolysaccharide 또는 proinflammatory cytokines, 을 규제하고 생산의 prostanoids 에 관련된 염증과 다른 프로세스하지 않은 염증성과 생리적 patológicos3,5., 이러한 이유로 COX-2 는 유도 성 형태라고 불렸고 COX-1 구성 성 form6 이라고 불렸다. COX-2 는 염색체 1 에 위치한 더 작은 유전자를 가지고 있으며 약 8.3kb 를 측정하며 10 개의 엑손을 포함합니다. 그 프로모터 영역은 글루코 코르티코이드,인터루킨 -6 및 다른 사이토 카인을 인식하는 것으로 알려진 결찰 부위를 갖는다 7. 세포에서 COX-2 는 주로 주핵 영역과 핵 막 4 에서 발견됩니다., 그 모습은 세포에서 수 있습을 자극하거나 유발에 많은 종류의 them4 포함하여,그와 관련된 염증 반응하지만,최근의 연구 결과는 그것은 constitutively 다른 지점에서의 남성과 여성 생식기관하는 동안과 관련된 프로세스를 배란,ovular 주입,노동의 유도 및 재현합니다. 그것은 또한 표현의 다른 유형의 신경 세포와에 참여 암 변환,이 경우에는 메커니즘을 통해의 저항을 프로그래밍 death(apoptosis)., 메커니즘의 작업은 이러한 경우에는 단순히 억제의 프로스타글란딘 하지만 또한 커플링이나 간섭의 기능을 가진 기타 단백질이다. 분자량은 69.09kD 입니다. 구조적으로 COX-1 과 COX-2 는 유사하지만 아라키돈 산에 대한 결합 부위는 다르다. COX-2 는 더 넓은 채널을 가지고있어 COX-1 채널을 관통하지 않는 대형 Nsaid 에 액세스 할 수 있습니다., 그 세 가지 차원 구조로 구성되어 있는 세 개의 독립적인 단위:나 유사한 표피 성장 인자 2,에서 다른 멤브레인 또는 효소가 포함되어 도메인입니다.

외에도 유전자의 차이 댓글을,배포,규정,표현과 구조,효소에 의해 활성화 됩니다 다른 자극을 사용하는 다른 기질의 수영장과 연결된 다른 phospholipases A2., Murine,셀 때 COX-2 활동 차단,아라키산에 의해 발표에 특정 자극으로 변환할 수 없으로는 프로스타글란딘,도 COX-1 활동에서 존재합니다.

cyclooxygenases 및 위장관

PGE2 을 줄 위산 생산 및 생산 점막 혈관. 또한 점액,위액 및 십이지장 중탄산염의 분비가 증가합니다. 인간에서 위 점막의 보호 효과가있는 대부분의 프로스타글란딘은 COX-1 을 통해 합성됩니다., 그러나 인간 결장암에서 COX-2 는 많은 양으로 표현됩니다.3.

신장 cyclooxygenases

정상적인 조건에서 프로스타글란딘가에서 생산부는 서로 다른 지역에의 신장을 함유하고 있습니다. COX-1 의 봉쇄를 통한 그것의 억제는 NSAIDS 에 의해 생성 된 신 독성의 가장 중요한 메커니즘 일 수있다. 예를 들어,프로스타글란딘 PGI2,PGE2 및 PGD2 감소 혈관성을 넓혀서는 수질관과 증가하는 관류의 신장을 함유하고 있습니다., 이것은 신장 피질에서 병치 영역의 네프론으로의 혈류 재분배를 초래합니다. 이러한 프로스타글란딘의 억제는 총 신장 관류를 감소시키고 피질으로의 혈류를 재분배하는 경향이있다. 극단적인 상황에서,이 과정에서는 급성 신장 혈관 수축하고 수질 허혈으로 이어질 수 있는 급성 신부전. 또한,PGE2 는 이뇨제와 natriuretic 효과,따라서 NSAIDS 에 의해 생성 된 hydrosaline 보유. Pgi2 와 함께 pge2 는 사구체 여과를 유지합니다., 신장 프로스타글란딘 합성은 신장 관류 감소를 방해하는 생리 학적 메커니즘입니다. 혈류의 감소는 체적 수축의 상황에서 발생합니다. 이러한 상황에서 PG 생성하는 보상 혈관의 신장 혈관을 방해하는 효과의 자극은 레닌 앤지오텐신 부신 피질 호르몬 축입니다. 심부전,간경화 및 신부전 환자에서 신장 기능의 유지는 프로스타글란딘의 혈관 확장 작용에 달려 있습니다., 이 혈관 확장 효과에 직접 관여하는 PGE2 및 프로 스타 사이클린은 COX-1 경로를 통해 합성됩니다. 염분 박탈 상황에서 COX-2 는 고밀도 신장 황반 9,10 에서 발현되었습니다.

관절염의 cyclooxygenases

활액과 관절염 환자의 활막에서 단백질 및 mRNA 레벨에서 COX-1 과 COX-2 가 검출됩니다 11,13. 두 경우 모두 책임이있는 세포는 단핵구-식균 균주의 단핵 세포이다., 프로스타글란딘의 합성에 대한이 두 가지 이소 형 각각의 기여는 아직 정확히 알려져 있지 않다. PG 생산은 COX-1 의 존재 하에서도 COX-2 에 거의 독점적으로 의존 할 수 있다는 증거가 있습니다. In vitro murine systems 에서 PG 합성은 phospholipases 와 cyclooxygenases 사이의 결합에 의존적이다. 예를 들어,섬유 아세포 mitogens 로 치료하면 PG 의 방출이 증가합니다. COX-2 발현이 차단되면 COX-1 의 존재 하에서도 PG 가 생성되지 않습니다., 이것은,인간은 것을 설명한 방법 선택적 COX-2 억제제를 억제 수 있는 공동 PG 합성(통 및 염증),의 존재에도 많은 양의 COX-1 에서 활막에서 활액 cells12-14.

cyclooxygenases 의 다른 기능

COX-1 은 뇌 전체의 뉴런,특히 전두엽 영역에서 발견됩니다. 신생아에서는 전두엽 부위에 상승 된 COX-2 발현 값이 있으며,이는 성인기에 더 낮게 유지됩니다., 일부 동물에서,그리고 아마도 인간에서도 COX-2 는 또한 척수에서 발현됩니다 15.

COX-1 과 COX-2 는 임신 초기 단계에서 자궁 상피에서 발현됩니다. 두 가지 모두 난자의 이식과 태반의 기원과 발달에 중요 할 수 있습니다 16. 다양한 역학 연구에서 아스피린 섭취와 대장 암 위험 사이의 관계가 발견되었습니다. 일부 항염증제는 또한 가족 성 용종증 환자에서 선종 성 용종의 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다., 대장 암 및 대장 암종에서 단백질 및 mRNA 수준 모두에서 COX 의 높은 발현이 나타났습니다. 최근의 연구는 COX-2 와 결장 발암의 연관성을 제시합니다. 높은 COX-2 값이에서 발견되었 murine 모델의 가족 polyposis,과 설치류의 화학적으로 포함되어 있 결장 암 선택적 COX-2 억제제가 관찰되었을 억제하는 선종 formation8,17-20.

COX 와 알츠하이머 병의 연관성은 역학 연구를 기반으로합니다., COX-2 의 콘텐츠에 뇌 조직의 알츠하이머 환자는 표시 되었습니다 정상보다 낮은,를 반영할 수 있는 과도한 손실의 신경 세포에서는 진보된 단계의 disease21.

cyclooxygenases 과 새로운 소염제

지역 중 하나와 함께 가장 향후 연구에서의 개발이 화학제품에 특정의 억제제 COX-2.

COX-1 및 COX-2 에 대한 NSAIDs 의 활성을 정의하기 위해 다양한 생물학적 분석법이 개발되었습니다., 이러한 시험은 상이한 Nsaid 가 가변 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다. 시험 관내에서,일부는 COX-2 를 COX-1 보다 더 선택적으로 억제하는 것으로 보이지만,이러한 시험의 임상 적 관련성은 의심 스럽다. 반대로,억제의 특이성은 더 많은 임상 적 중요성을 갖는 것으로 보인다. 개념의 특이성 vivo 에서 개념을 반영하는 능력을 억제하는 COX-2 임상으로(염증)없이 임상적으로 억제하는 COX-1(의 부재를 위한 효과 및 부의 효과에 혈소판의 기능)., 지금까지 이용 가능한 Nsaid 중 어느 것도 COX-2 에 특정한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나이 품질을 결합하여 곧 시장에 나타날 두 가지 분자가 있습니다. 염증과 통증에 미치는 영향과 관련 부작용의 부재는 염증성 질환의 치료에서 중요한 단계 인 것으로 보인다. 피>