Imexon

Imexon(Amplimexon®,AmpliMed Corporation,Tucson,Arizona)는 iminopyrrolidone 과의 이성체 1-carboxamido-2-시안-aziridine 개발한에서는 1960 년대 후반으로 면역 자극에 대해 에이전트에서 사용하 보조 암 치료입니다. Imexon(AOP99.0001,4-imino-1,3-diazobicyclo.-hexan-2-one)그리고 소설 클래스의 항암제를 유도하는 종양 apoptosis 의 양을 증가시켜 반응성산소에서는 암세포 이미에서 산화적 스트레스입니다., 주요 antitumor 메커니즘은 감소한 세포의 기능을 청소 반응성 산소 바인딩하여 화합물이 함께 설 프히 드릴 그룹과 같은 글루타티온. 이 결과에서 이러한 축적성 산소로,종속 감소에서 미토콘드리아 막 잠재와 관련된 미토콘드리아 부종과 파괴,누설 시토크롬의 C,및 활성화의 caspase-8-dependent apoptosis 메커니즘이 있습니다., Imexon 도를 억제하는 단백질,번역에 표시한 연구에의 효과 imexon 을 억제하는 저산소-유도 요인 1 알파,이는 주요 생존율을 위한 종양 세포에서 성장하는 산화 환경이다. Imexon 은 새로운 저산소증 유도 인자 -1 알파의 전사를 감소시키지 않았지만 합성을 감소시켰다. 번역에 대한이 억제 효과는 비특이적 이었지만,imexon 에 의한 단백질 번역의 일반적인 감소의 일부였다.,

모두 체외과 전임상 동물 모델 imexon 는 다음과 같은 활동의 범위에 대해 종양세포,특히 높은 활동에서 세포의 B-cell lineage. 기타 임상 데이터는 또한 다음과 같은 활동에 대해 다양한 종양 세포의 세포 라인을 포함하여 유방,비 작은 세포 폐암,전립선암입니다. 이후에 발표 된 모든 i 상 및 I/II 상 연구에서이 질병은 다양한 종류의 고급 악성 종양을 가진 개별 환자에서 안정화되었습니다., 비소 세포 폐암,흑색 종,유방암 및 호 지킨 림프종 환자에서 부분적 또는 완전 반응이있었습니다.

도세탁셀 또는 다 카르 바진과 병용하면 imexon 은 흑색 종 및 골수종 세포주에서 상승 작용을합니다. 이것은 아마도 글루타티온-S-트랜스퍼 라제 활성의 후속 감소와 함께 imexon 에 의한 세포 글루타티온의 고갈 때문일 것이다. 시험관에서의 활동이 증가하 glutathione S-전이 연결되었습니다 docetaxel 저항하는 동안,감소 효소 활동을 지도하는 증가에 docetaxel-유도되는 세포 독성., 다른 연구에서는 유방암 세포와 함께의 증가 식 redox 유전자와 같은 글루타티온-S-전이와 관련 된 부족 docetaxel 응답입니다. 마우스 xenograft 모델과 인간 췌장 암 세포주에서 imexon 과 gemcitabine 사이의 시너지 효과가있었습니다.,

관측 연구에서 열리는 단계 I/II 연구 33 환자에서 되돌아가거나 다루기 힘든 다발성 골수종들이 주어진 정맥 imexon50-1000mg/m2),20 개발 진행성 질환,한 달성된 작은 응답을 정의로 감소에서 혈청 M-단백질의 25-49%그리고/또는 감소에서 소변 M-단백질의 50-89%,12 했고 안정적인 질병에 최소 3 개월입니다. 18 에서 혈액 학적 부작용이 있었다;빈혈이 가장 흔하게보고되었지만 2 명의 환자 만이 3-4 등급 빈혈을 일으켰다., 3-4 등급 백혈구 감소증 또는 혈소판 감소증은 각각 3 명과 4 명의 환자에서 발생했다. 조사자는 모든 환자가 심하게 전처리되었으므로 혈액 학적 부작용이 18 건 중 12 건에서 imexon 과 관련이 있다고 생각하지 않았다. 가장 일반적인 비 혈액 부작용은 구역(n=27),구토(n=20),두통(n=11),약점(n=10),변비(n=6),피로,크레아티닌 증가,그리고 다시는 고통(네 각). 두통(n=1)과 신장 기능 저하(n=2)만이 3-4 등급 이상 반응으로 나타났습니다., 로 다발성 골수종 환자에 특히 민감한 신장 합병증에 대한 자세한 분석의 모든 부작용 보고를 위한 저장 기능의 수행 했습니다. 그러나,모든 보고한 증가는 크레아티닌 청소 농도로 간주되었으로 관련,3 학년에 독성 중 하나는 환자만이 심각한 부작용 이벤트를 기록한다. 사망자는 없었습니다.

에서 열린 phase I dose escalation 연구에서 18 성인래서 종양을 제거하기 힘듭 전이성 흑색,단계 II–IV imexon 와 결합 되었 dacarbazine 으로,단계 II 확장에서 50 환자입니다., Imexon 의 최대 허용 용량은 1000mg/m2 였다. 4 명의 환자에서 부분 반응이 있었고 68 명의 환자 중 17 명에서 안정된 질병이 있었다. 모든 환자에서 무 진행 및 전체 생존 기간의 중앙값은 2.0 개월과 12 개월이었다. 기준선에서 정상적인 젖산 탈수소 효소 활성을 가진 31 명의 환자에서 전체 생존율은 22 개월 이상이었다. 가장 일반적으로 보고 이상 반응을 이 연구를 구역(n=52),피로(n=48),구토(n=35),설사(n=31),변비(n=28),빈혈증(n=26),열(n=24),그리고 식욕부진(n=23)., 두 환자 등급 3-4 호중구,두 학년 3-4 혈소판,및 네했급 3-4 빈혈. 68 명의 환자에서 치료의 모든주기 동안 34 건의 심각한 부작용이 있었다. 일곱의 이러한 간주되었다 가능하게 관련된 임상시험 치료,hypoxia(n=2)제한적인 심근,급성 간신의 실패,폐기종,호중구,그리고 빈혈증(중 하나는 각).

진행된 췌장암에 대한 1 선 치료로서 정맥 내 imexon+gemcitabine 의 1 상 연구에서 105 명의 성인이 340 회의 치료주기를 받았다., Imexon 의 최대 허용 용량은 875mg/m2 였고;79 명의 환자가 평가 가능했다. 가 있었 확인 부분적인 응답을에서 아홉(평균 기간 8.7 개월)이 확인되지 않은 부분적인 반응을 일곱,안정적인 질병에서 38(평균 기간 4.3 개월),그리고 진보적인 질병에서 25. 가장 빈번한 부작용은 피로(n=77),빈혈증(n=71),복부 통증(n=55),증(n=51),및 혈소판(n=45);기 간의 효소,hyperbilirubinemia,호흡 곤란,전 및 lymphopenia 의한 보고합니다.,

진행된 유방암,비소 세포 폐암 및 전립선 암 환자에서 정맥 내 imexon+docetaxel 의 I 단계 연구에서 34 명의 성인이 총 108 회의 치료주기를 받았다. Imexon 의 최대 허용 용량은 1300mg/m2 였다. 두 부분적인 응답을 경우의 비 작은 세포 폐암 및 전립선 암이고 두 개의 작은 응답의 경우에는 유방암과 비 작은 세포 폐암. 9 명의 환자는 안정된 질병(전립선 암 6 명,비소 세포 폐 암 3 명)을 가졌다., 6 명의 환자는≥3 개월 동안 안정된 질병을 보였습니다(유방암 1 명,전립선 암 2 명,비소 세포 폐암 3 명). 가장 일반적인 급료 3-4 불리한 이벤트가 호중구(n=26 환자;6.5%),피로(n=24),빈혈증(n=20),lymphopenia 의(n=19%),호흡곤란(n=14),그리고 설사(n=14). 가장 일반적인 복용량을 제한 반응,3 학년에 비 심장 흉통,가슴 벽 고통 중에 발생한 또는 직후 주입의 imexon 에 명의 환자. 다른 일반적인 저 등급 이상 반응에는 메스꺼움(n=20)과 식욕 부진(n=16)이 포함되었습니다., 실험실 이상이 포함되어 있급 1-2 저 마그네슘 혈증(n=12),혈증(n=6),민(n=5),hypokalemia(n=4),저칼슘혈증(n=3),저 나트륨 혈증,기 aminotransferases 및 빌리루빈(두 각),그리고 올려진 크레아티닌(n=1)입니다.