임상 약리학

작용 메커니즘

Lubiprostone 은 로컬로 행동 염화 채널 활성화를 강화하는 염화물이 풍부한 장 액체 분비를 변경하지 않고 나트륨 칼륨 농도에서 혈청. Lubiprostone 은 단백질 키나아제 a—독립적 인 방식으로 인간 장의 정점 막의 정상적인 구성 성분 인 ClC-2 를 구체적으로 활성화시켜 작용합니다.,

으로 증가하는 장 액체 분비,lubiprostone 증가 운동성에 소장하여 흐름을 촉진의 발판 및 완화 현상과 관련된 특발성 만성 변비입니다. 패치 클램프 세포 연구에서는 인간 세포 라인을 표시는,대부분의 유익한 생물학적 활동의 lubiprostone 및 그 대사 산물을 관찰에서만 꼭대기(내강)부분의 위장 상피 있습니다.,

Lubiprostone,의 활성화를 통해 꼭대기 ClC-2 채널 장 상피세포,시 antisecretory 액션 아편의에서 결과의 억제 secretomotor 흥분성 신경.

의 활성화 ClC-2lubiprostone 또한을 자극하는 것으로 나타났다 복의 점막 방벽 기능을 줄이고 장 투과성을 통해 복원의 접합 단백질 복합체에서 ex vivo 연구의 허혈성 돼지 소장입니다.,

약력학

비 약리학적인 효과의 lubiprostone 에서 인간되지 않은 완벽하게 평가하며,동물 연구는 구두의 관리 lubiprostone 증가 염화물 이온 전송 장 루멘으로 향상,유체 분비으로 대변,대변하고 향상시킵니다.

약물 동태 학

경구 투여 후,혈장 내 루비 프로 스톤의 농도는 정량 수준(10pg/mL)이하이다., 따라서 곡선 아래의 면적(AUC),최대 농도(Cmax)및 반감기(t½)와 같은 표준 약동학 파라미터를 신뢰성있게 계산할 수 없습니다. 그러나,M3(lubiprostone 의 측정 가능한 활성 대사 산물 만)의 약동학 파라미터가 특성화되었다.

흡수

Lubiprostone 의 24mcg 의 단일 경구 투여 후 M3 의 피크 혈장 농도는 약 1.1 시간에 발생 하였다. Cmax 는 41.5pg/mL 이고 평균 AUC0-t 는 57.1pg•hr/mL 이었다., M3 의 AUC0-t 는 lubiprostone 의 단일 24-mcg 및 144-mcg 용량(최대 권장 24mcg 용량의 6 배)후에 비례 적으로 용량을 증가시킵니다.

음식의 효과

이 연구가 진행되는 하나의 72-mcg 용량의 시간이 3 시간-labeled lubiprostone(3-시간을 최대 추천 24mcg 용량)의 잠재력을 평가하는 음식에 영향을 lubiprostone 흡수,대사 및 배설이다. 총 방사능의 약동학 파라미터는 루비 프로 스톤이 고지방 식사와 함께 투여되었을 때 AUC0-γ 가 변하지 않은 반면 Cmax 는 55%감소한 것으로 나타났다., 루비 프로 스톤의 약물 동력학에 대한 식품의 효과의 임상 적 관련성은 명확하지 않다. 그러나 루비 프로 스톤은 대다수의 임상 시험에서 음식과 물 투여를 받았다.

분포

시험 관내 단백질 결합 연구는 루비 프로 스톤이 인간 혈장 단백질에 약 94%결합되어 있음을 나타냅니다.

제거

대사

Lubiprostone 은 신속하고 광범위하게 대사이 15 위치 감소,α-체인 β-산화 및 ω 체인 ω-산화., 인간 간 마이크로 솜을 이용한 시험 관내 연구는 시토크롬 P450 이소 효소가 루비 프로 스톤의 대사에 관여하지 않음을 나타냅니다. 에서 더체학을 나타내는 M3,대사 산물의 lubiprostone,에 의해 형성 감소의 15-카 moiety 을 hydroxy moiety 에 의해 마이크로 카 reductase. M3 는 radiolabeled lubiprostone 의 복용량의 10%미만을 구성합니다.

동물 연구에 따르면 lubiprostone 의 신진 대사가 위장과 jejunum 내에서 빠르게 발생하며 전신 흡수가 없을 가능성이 높습니다.,

배설

루비 프로 스톤은 혈장에서 검출 될 수 없었다;그러나,M3 는 0.9 내지 1.4 시간 범위의 t 를 갖는다. 후에 하나의 경구 투여 72mcg 의 시간이 3 시간-labeled lubiprostone,60%의 총 투여된 방사능 복구되었다는 소변에서 24 시간 이내에는 30%의 총 투여된 방사능에서 발견되었 대변해 168 시간입니다. Lubiprostone 과 M3 은 인간의 대변에서만 미량으로 검출됩니다.

특정 집단

남성과 여성 환자

의 약동학 M3 유사했다 사이의 남성 및 여성 피험자.,

신장애 환자

육 과목,34~47 년(8 심 renally 장애인 과목 필요한 혈액 투석,8 제어 과목으로 정상적인 신장 기능),받는 하나의 구 24-mcg 용량의 Amitiza. 투여 후,루비 프로 스톤 혈장 농도는 정량 한계(10pg/mL)이하였다. M3 의 혈장 농도는 Amitiza 에 대한 이전의 임상 경험으로부터의 노출 범위 내였다.,

간 장애 환자

스물 다섯 가지 주제,38 78 세(9 심한 간장애 환자,8 개의 적당한 장애,8 으로 정상적인 간 기능)을 받았거나 12mcg 또는 24mcg Amitiza 에서 금식을 조건입니다. 투여 후,루비 프로 스톤 혈장 농도는 2 명의 피험자를 제외하고 정량 한계(10pg/mL)이하였다. 중등도 및 중증 장애가있는 피험자에서 활성 루비 프로 스톤 대사 산물 M3 의 C 및 AUC 가 표 5 와 같이 증가 하였다.,

도표 5:약동학 매개변수의 대사 산물 M3 를 위한 과목으로 정상적인 또는 장애인 간 기능은 다음과 같은 분주는 Amitiza

이러한 결과를 보여 간의 상관 관계가 있는 증가의 노출 M3 도 간장애 환.

약품 상호 교류 연구

에 기초한 결과를 체외에서 인간의 microsome 연구가 저렴한 가능성의 pharmacokinetic drug—와 약물의 상호 작용 lubiprostone., 또한,체외에서 연구에서는 인간의 간 마이크로 입증 lubiprostone 을 억제하지 않 시토크롬 P450isoforms3A4,2D6,1A2,2A6,2B6,2C9,2C19,또는 2E1,체외의 학문의 기본 문화 human hepatocytes 를 보여주지의 유도 시토크롬 P450isoforms1A2,2B6,2C9,and3A4by lubiprostone. 이용 가능한 정보에 기초하여,임상 적 중요성의 어떤 단백질 binding—매개 약물 상호 작용이 예상되지 않는다.,

임상 연구

특발성 만성 변비에서 어른

두중 맹검,위약 대조의 연구 동일한 디자인에서 진행되었으로 환자 CIC., CIC 었으로 정의,평균보다 3SBMs 주당(SBM 는 장동에서 발생하는 부재의 완하제 사용)와 함께 하나 또는 다음과 같은 증상의 변비에 대한 최소한 6 개월 전에 무작위:1)매우 단단한 발판 적어도에 대한 분기의 모든변;2)감각을 불완전한 피난에게 다음과 같은 분기의 모든 배변,그리고 3)긴장과 배변에서 이상의 분기 시간입니다.,

다음과 같은 2 주 기준/세척 기간 동안,총 479 환자(평균 나이는 47 년;89%여;81%흑인,10%가 아프리카계 미국인,7%히스패닉,2%아시아,11%에는 65 세 이상)을 무작위을 받았 Amitiza24mcg 매일 두 번 또는 위약을 위해 매일 두 번 4 주입니다. 연구의 주요 종점은 SBM 빈도였다. 이 연구는 Amitiza 로 치료받은 환자가 위약 환자보다 1 주 동안 Sbm 의 빈도가 더 높다는 것을 입증했습니다. 두 연구에서 치료 2,3,4 주째에 1 주째와 유사한 결과가 또한 관찰되었다(표 6).,

Table6:성인의 자발적인 대변 주파수율*(효능을 연구)

모두에서 연구,Amitiza 연의 증가는 환자의 비율을 경험했 SBMs 처음 24 시간 이내에 후 관리할 때는 위약에 비해(57%대 37%에서 연구 1 63%대 32%에서 연구 2,각각). 유사하게,첫 번째 SBM 까지의 시간은 Amitiza 를받는 환자의 경우 위약을 투여받는 환자보다 짧았다.,

징후와 증상과 관련된 변비를 포함하여,복 bloating,복 불편,대변 일관성,그리고 긴장뿐만 아니라,변비험 등급 또한 더욱 향상되었으로 Amitiza 대 위약. 결과는 적어도 65 세 이상의 성별,인종 및 노인 환자에 대한 하위 인구 분석에서 일관되었다.

중 7-주 무작위 철수 연구를 받은 환자 Amitiza 중 4 주 치료 기간이었음에도 무작위를 받거나 또는 위약으로 치료를 계속 Amitiza., 위약으로 무작위 추출 된 Amitiza 치료 환자에서 SBM 빈도 비율은 1 주일 이내에 기준선으로 돌아 왔고 기준선에 비해 악화를 초래하지 않았다. Amitiza 에 계속 된 환자는 추가 3 주간의 치료 기간 동안 치료에 대한 반응을 유지했습니다.

Opioid-유도 변비는 성인에 있는 만성 비 암통

의 효능 Amitiza 의 치료에 OIC 받는 환자에서 마취제의 치료를 위해 만성,비 암 관련된 고통에서 평가되었 세 무작위배정,이중 맹검,위약대조 제어에 관한 연구., 연구 1 에서 중간 연령은 52 세(범위 20~82)였고 63%는 여성이었다. 연구 2 에서 중간 연령은 50 세(범위 21~77)였고 64%는 여성이었다. 연구 3 에서 중간 연령은 50 세(범위 21~89)였고 60%는 여성이었다. 환자들은 선별 검사 전 최소 30 일 동안 안정적인 오피오이드 치료를 받고 있었으며,이는 12 주간의 치료 기간 내내 계속되어야했다. 기준,구두 의미 모르핀 에 해당됩용량(MEDDs)었 99mg130mg 에 대한 위약 취급 및 Amitiza 치료 환자에서 각각 1., 기준선 평균 Medd 는 연구 2 에서 위약 치료 및 Amitiza 치료 환자에 대해 각각 237mg 및 265mg 이었다. 연구 3 에서 기준 평균 Medd 는 위약 치료 및 Amitiza 치료 환자에 대해 각각 330mg 및 373mg 이었다. 간단한 고통 재고 짧은 형태(BPI-SF)설문지 관리되었을 환자에서 기준선하고 매월 동안 치료 기간을 통증의 정도를 평가하 제어합니다., 환자 문서화 opioid-유도 변비에서의 기준을 가진 것으로 정의보다 3 자발적인 배변(SBMs)로,일주일에 25%이상의 SBMs 과 관련된 하나 이상의 다음 조건:(1)어렵은 매우 어려운 일관성을 발판;(2)보통 매우 심한 긴장 그리고/또는(3)불완전한 철수의 감각. 완하제 사용은 스크리닝 기간의 시작과 연구 전반에 걸쳐 중단되었습니다., 외하고 48 시간 이전에 처음 복용량과 적어도 72 시간(연구 1)또는 1 주(연구 2 와 연구 3)다음과 같은 처음 복용량,사용,구조의 약물 허용하지 않은 경우에는 장 운동 발생했던 3 일 기간입니다. 중간 주간 SBM 주파수 기준에었 1.5 에 대한 위약 환자 1.0Amitiza 환자가 연구에서는 1 그리고,모두에 대한 연구 2 공부 3,평균 주간 SBM 주파수 기준에었 1.5 모두에 대한 처리 그룹이 있습니다.

연구 1 에서 비 디 페닐 헵탄을 투여받은 환자(예:,,비 메타돈)오피오이드(n=431)를 무작위 추출하여 12 주 동안 위약(n=217)또는 Amitiza24mcg 를 매일 2 회(n=214)투여 받았다. 1 차 효능 분석은 각 치료 팔에서”전체 반응자”의 비율을 비교 한 것입니다. 환자였습니다”전반적으로 응답하면”≥1SBM 개선 기준으로 보고되었는 모든 치료를 주는 데이터 사용할 수 있었다고≥3SBMs/주었 보고를 위한 적어도의 9 12 개의 트리트먼트 주입니다. 연구 1 에서”전체 응답자”로 자격을 얻은 환자의 비율은 27 이었다.,1%에 그룹을 받 Amitiza24mcg 매일 두 번에 비해 18.9%의 환자는 위약을 받는 매일 두 번(치료 차=8.2%;p-value=0.03). 성별 및 인종 하위 그룹의 검사는이 하위 그룹 간의 아미 티자에 대한 응답의 차이를 확인하지 못했습니다. 그 인구에서 효과의 차이를 적절하게 평가하기에는 너무 적은 노인 환자(≥65 세)가있었습니다.

연구 2 에서 오피오이드(N=418)를 투여받은 환자는 12 주 동안 위약(n=208)또는 Amitiza24mcg 를 매일 2 회(n=210)받도록 무작위 배정되었다., 연구 2 는 디 페닐 헵탄 오피오이드(예:메타돈)를받는 환자를 배제하지 않았다. 주 효능 끝점이었다는 의미에서 변경 기준에 SBM 주파수에서 주 8 일;3.3 대 2.4Amitiza 및 위약-치료를 받은 환자,각각;치료 차=0.9;p-value=0.004. 환자의 비율이 학문에 있는 2 개의 자격으로”전체적인 응답으로”미리 지정된 광 학문에 있는 1 일 24%에 그룹을 받 Amitiza 에 비해 15%의를 받아 환자는 위약., 하위 그룹에서는 환자의 연구에서 2diphenylheptane opioids(기준을 의미 MEDDs 의 691mg 고 672mg 에 대한 위약 및 Amitiza 환자,각각),환자의 비율을 자격으로”전반적으로 응답이었다”20.5%(8/39)그룹을 받 Amitiza 에 비해 6.3%(2/32)의를 받아 환자는 위약. 성별 및 인종 하위 그룹의 검사는이 하위 그룹 간의 아미 티자에 대한 응답의 차이를 확인하지 못했습니다. 그 인구에서 효과의 차이를 적절하게 평가하기에는 너무 적은 노인 환자(≥65 세)가있었습니다.,

연구 3 에서 오피오이드(N=451)를 투여받은 환자는 12 주 동안 매일 2 회(n=216)또는 Amitiza24mcg 로 무작위 배정되었다. 연구 3 은 디 페닐 헵탄 오피오이드(예:메타돈)를받는 환자를 배제하지 않았다. 1 차 효능 종점은 8 주째에 sbm 빈도의 기준선으로부터의 변화였다. 연구하지 않았을 보여 통계적으로 크게 개선에 SBM 주파 속에서 주 8(평균 변화에서의 기준 2.7 대 2.5 에 대한 Amitiza 및 위약-치료를 받은 환자,각각;치료 차=0.2;p-value=0.76)., 환자의 비율이 연구에서 3 자격으로”전체적인 응답으로”미리 지정된 광 학문에 있는 1 개,15%를 받는 환자 Amitiza 비교하여 13%의를 받아 환자는 위약. 하위 그룹에서는 환자의 연구에서 3diphenylheptane opioids(기준을 의미 MEDDs730mg 고 992mg 에 대한 위약 및 Amitiza 환자,각각),환자의 비율을 자격으로”전체 응답은”2%(1/47)그룹을 받 Amitiza 에 비해 12%(5/41)의를 받아 환자는 위약.,

과민성 대장 증후군으로 변비

두중 맹검,위약 대조의 연구는 유사한 디자인을 실시 하였을 가진 성인 환자에서 IBS-C.IBS 었으로 정의 복통 또는 불편을 발생한 이상에 6 개월 이상으로 두 개 또는 그 이상의는 다음과 같다:1)안심으로 대변;2)발병과 관련한 변경을 대변 주파수에서,그리고 3)발병과 관련한 변경은 발판에서 형태입니다., 환자들위로 입력된 데 IBS-C 는 경우에 그들은 또한 경험있는 두 개의 다음의 세 가지:1)<3 자발적인 배변(SBMs)주당 2)>25%하드 의자,그리고 3)>25%SBMs 와 관련된 긴장.

다음과 같은 4 주 기준/세척 기간 동안,총 1154 환자(평균 나이는 47 년;92%여;77%흑인,13%아프리카계 미국인,9%히스패닉,0.4%아시아;8%이상 65 세)었 무작위을 받았 Amitiza8mcg 매일 두 번(16mcg/일)또는 위약을 위해 매일 두 번 12 주이다., 주 효능 끝점을 평가하였다 주간을 활용하여 환자의 반응하는 글로벌 증상 완화에 따라 질문 7-point,균형 가늠자(“크게 악화”를”상당히 안심”):”당신은 어떻게 평가하여 완화 IBS 증상(복 불편함/고통을,창자 습관을,및 다른 IBS 증상)지난 주에 비해 어떻게 생각하기 전에 입력했나요?”

1 차 효능 분석은 각 팔에서”전체 반응자”의 비율을 비교 한 것입니다., “월간 응답자”로 지정되는 기준이 연구중인 3 개월 중 적어도 2 개월에 충족되면 환자는”전체 응답자”로 간주되었습니다. “월별 응답자”었으로 정의된 환자를 보고”크게 완화”적어도 2 주 동안의 한달하거나 최소한”적당히 안심에서”모든 4 개의 주의는 달입니다. 각 월별 평가 기간 동안,환자 보고”적당히 나빠”또는”크게 악화”구호를 증가에 구조 약물 사용,또는 사람들을 중단으로 인해 부족의 효능,었으로 간주 non-습니다.,

환자의 백분율에서 1 자격으로”전체 응답자”14%에 그룹을 받 Amitiza8mcg 매일 두 번에 비해 8%의를 받아 환자는 위약 두 번됩니다. 연구 2 에서 Amitiza8mcg 그룹의 환자 중 12%는 위약 그룹의 환자 중 6%에 비해”전반적인 반응자”였습니다. 두 연구에서 위약과 아미 티자 그룹의 치료 차이는 통계적으로 유의했다.,

결과에 남자

두 무작위배정,위약대조,두 눈을 멀게 하는 연구로 구성된 97(8%)남성 환자는 불충분한지 여부를 결정하는 남자와 함께 IBS-C 는 다르게 반응하 Amitiza 에서 여성이다.

중 4 주간의 무작위로 철수 기간은 다음과 같은 연구 1,받은 환자 Amitiza12-주 치료 기간이 다시 들어 무작위를 받거나 또는 위약으로 치료를 계속 Amitiza., 에 Amitiza 치료 환자들”전반적으로 대응하는 동안”연구 1 고 있던 re-무작위 위약,SBM 요금 주파수 발생하지 않았 악화에 비해를 계산할 수 있습니다.피>