discussie

onze studie toonde aan dat behandeling met amiodaron en sotalol effectiever is dan geen behandeling voor het langdurig behoud van normaal sinusritme bij patiënten met recidiverend symptomatisch atriumfibrilleren. Onze bevindingen breiden ook uit en completeren die van een vorig voorlopig rapport,19 waaruit blijkt dat amiodaron de meer effectieve van de twee geneesmiddelen voor dit doel, maar veroorzaakt meer bijwerkingen., Amiodaron en sotalol zijn twee antiaritmica die behoren tot klasse III, volgens de Singh–Vaughan Williams classificatie. Nochtans, is geen van beide drug een selectieve klasse III agent. Amiodarone heeft ook Klasse I, calciumkanaal blokkerende Effecten en een anti-adrenerge actie, terwijl sotalol ook een niet-selectieve β-Blokker is. Deze extra eigenschappen kunnen niet alleen de werkzaamheid, maar ook de veiligheid van de twee geneesmiddelen beà nvloeden wanneer gebruikt voor de behandeling van atriumfibrilleren.,

werkzaamheid van amiodaron

Dit is de eerste gerandomiseerde, enkelvoudig geblindeerde studie die aantoonde dat behandeling met amiodaron werkzamer is dan geen behandeling voor het handhaven van een normaal sinusritme bij patiënten met recidiverend symptomatisch atriumfibrilleren. Volgens onze bevindingen, hoewel het percentage patiënten die amiodaron kregen die in sinusritme bleven en vrij van bijwerkingen daalde met de tijd, na twee jaar was dit percentage meer dan het dubbele van dat Voor placebo., Opgemerkt moet worden dat er zelfs tijdens de oplaadfase, wanneer de volledige werking van amiodaron niet was bereikt, significant minder recidieven waren dan bij patiënten die placebo kregen.

een factor die het langetermijnvoordeel van amiodaron vermindert, is het optreden van verschillende bijwerkingen. In onze studie van twee jaar behandeling, waarin recidief van aritmie en bijwerkingen werden beschouwd als falen van de behandeling, was de totale werkzaamheid van amiodaron laag (26,17% van de patiënten in sinusritme en gebeurtenisvrij), terwijl deze veel hoger was (42.,6% in sinusritme) wanneer bijwerkingen over het hoofd werden gezien. Deze laatste observatie zou een basis kunnen vormen voor de opvatting dat bijwerkingen zoveel mogelijk moeten worden behandeld en dat amiodaron niet mag worden gestaakt wanneer handhaving van het sinusritme noodzakelijk wordt geacht.122223

wat het succespercentage betreft, zijn onze resultaten vergelijkbaar met die van de meeste niet-placebogecontroleerde studies.2-589111524alleen de studie van Chun en collega ‘ s vond veel hogere percentages.,In die studie werden echter de patiënten gecensureerd die tijdens de eerste maand van de behandeling terugkeerden op atriumfibrilleren en, zoals uit onze aanvullende analyse bleek, zou dit een inflatoir effect hebben gehad op de succespercentages.

onze bevindingen suggereren dat de enige factor die de handhaving van het sinusritme met amiodaron beïnvloedt het geslacht van de patiënt is. Vrouwelijke patiënten hebben een veel betere kans om in normale sinusritme te blijven voor een langere periode, op voorwaarde dat ze amiodaron behandeling kunnen verdragen. Deze bevinding was onverwacht en is moeilijk uit te leggen., Slechts één eerdere studie heeft gemeld dat seks een rol speelt en in dat geval waren de bevindingen het tegenovergestelde van de onze.Onze bevindingen met betrekking tot voorspellers moeten echter met voorzichtigheid worden bekeken, aangezien in onze controlegroep geen voorspellende factoren duidelijk waren, in tegenstelling tot andere rapporten. Dit was waarschijnlijk omdat in onze huidige studie de tijd vanaf de initiële diagnose van atriumfibrilleren kort was, terwijl de meeste patiënten normale linker atriumafmetingen en hartgrootte hadden.,

werkzaamheid van SOTALOL

onze studie bewijst ook dat sotalol werkzamer is dan geen behandeling voor het handhaven van een normaal sinusritme bij patiënten met recidiverend symptomatisch atriumfibrilleren.

volgens onze bevindingen hebben patiënten die met sotalol zijn behandeld na een jaar een 70% grotere kans dan onbehandelde patiënten om in sinusritme te blijven en vrij van bijwerkingen (36% v21%). Echter, na twee jaar waren bijna al onze patiënten teruggekeerd naar atriumfibrilleren. Deze laatste observatie is nieuw, omdat onze studie langer duurde dan enige voorgaande., Het feit dat onze resultaten over de effectiviteit van sotalol bij de één jaar follow-up waren vergelijkbaar met die van eerdere placebo en niet-placebo gecontroleerde studies met dezelfde lengte van follow-up heeft de neiging om de geldigheid van onze lange termijn bevindingen te bevestigen.2-58-101317

met betrekking tot factoren die de werkzaamheid van sotalol beïnvloeden, lijken onze bevindingen erop te wijzen dat alleen leeftijd (< 65 jaar) een belangrijke rol speelt. Hetzelfde voorbehoud geldt echter als in het geval van amiodaron., Eerdere studies hebben gemeld dat factoren zoals atriumgrootte, duur van atriumfibrilleren en het aantal episodes van paroxysmaal atriumfibrilleren de progressie naar atriumfibrilleren beïnvloeden tijdens de behandeling met sotalol.2-51013

veiligheid

onze bevindingen over de veiligheid van amiodaron stemmen overeen met die van eerdere studies.311-131823 hoewel wij een lage onderhoudsdosis gebruikten, vonden wij dat amiodaron Diverse niet-cardiale bijwerkingen veroorzaakte, waarvan de weerslag in tijd toenam., Dit kan zijn omdat veel bijwerkingen gerelateerd zijn aan de totale dosis gegeven, of aan de totale dosis gegeven in de tijd—dat wil zeggen, aan de hoeveelheid geneesmiddel die zich heeft geaccumuleerd.

de waarneming dat bijwerkingen vaker voorkomen bij vrouwen is echter nieuw. Aangezien de meest voorkomende bijwerking in onze populatie hypothyreoïdie was, en aangezien het algemeen bekend is dat vrouwen die reeds bestaande schildklierantilichamen hebben een verhoogd risico lopen op amiodaron geïnduceerde hypothyreoïdie (13.,5 maal die van mannen zonder dergelijke antilichamen), 2223 het is mogelijk dat onze vrouwelijke patiëntenpopulatie een groot deel van de patiënten met dergelijke antilichamen bevatte. Helaas hebben we niet getest op schildklierantilichamen voor toediening van amiodaron en dus kon deze hypothese niet worden geverifieerd.

met betrekking tot sotalol toont onze studie aan dat het relatief veilig is. Een klein aantal patiënten vertoonde bijwerkingen in een vroeg stadium, tijdens de titratiefase. Eerdere studies hebben echter een significant proaritmisch effect gemeld, vooral bij patiënten met een onderliggende hartziekte.,3-58-1013 het feit dat patiënten met ernstige hartziekten, zoals myocardinfarct, cardiogene shock, een ejectiefractie van minder dan 40%, enzovoort, werden uitgesloten van onze studie had uiteraard een significant effect op de bevindingen met betrekking tot de veiligheid van sotalol.

vergelijking tussen amiodaron en SOTALOL

eerdere niet-gerandomiseerde studies suggereren dat amiodaron werkzamer is dan sotalol bij de behandeling van atriumfibrilleren en dat het een lager risico op proaritmie met zich meebrengt, hoewel het meer niet-cardiale bijwerkingen veroorzaakt.,3-58-13 tot nu toe is er echter geen studie geweest die de twee agenten rechtstreeks heeft vergeleken (afgezien van onze eigen voorlopige bevindingen die reeds zijn gepubliceerd19). In deze studie vergeleken we voor het eerst de effectiviteit en veiligheid van de twee geneesmiddelen voor het behoud van sinusritme bij patiënten met refractair atriumfibrilleren, en onze resultaten bevestigen de bovenstaande hypothese.

de superioriteit van sotalol gedurende de eerste maanden van onze studie werd, zoals blijkt uit de aanvullende analyse, veroorzaakt door de vertraagde werking van amiodaron., We kunnen echter niet uitsluiten dat de door ons gebruikte oplaaddosis ontoereikend was. Of een beter oplaadschema het verschil in de vroege werkzaamheid van de twee geneesmiddelen zou verminderen, moet nog worden onderzocht in toekomstige studies.

bovenstaande resultaten zijn niet verrassend. Zoals reeds vermeld, hoewel de twee agenten tot dezelfde klasse (III) behoren, vertonen zij beide andere farmacologische eigenschappen die hen onderscheiden.,13-15een fundamenteel verschil in hun werking is dat amiodaron geen frequentieafhankelijke effecten heeft op repolarisatie, in tegenstelling tot sotalol, dat wordt gekenmerkt door een progressief verlies van effect bij hogere stimulatiesnelheden, ook wel bekend als “reverse use dependence”. Dit verschil tussen sotalol en amiodaron zou de verschillende antiaritmische en proaritmische effecten van de twee verbindingen en, bij uitbreiding, de betere werkzaamheid van amiodaron kunnen verklaren.,

methodologische overwegingen

elk onderzoek dat bedoeld is om de werkzaamheid van de behandeling voor atriumfibrilleren te evalueren, moet verschillende methodologische problemen aanpakken. Van cruciaal belang onder deze is dat van het documenteren van hartritme voor en na de behandeling. In de huidige studie werden recidieven bepaald door terugval van symptomen of door beoordeling van het ECG op bepaalde tijdstippen. Daarom kunnen recidieven van aritmie die asymptomatisch waren als gevolg van een verminderde ventriculaire respons op atriumfibrilleren veroorzaakt door de behandeling onopgemerkt zijn gebleven., Hoewel de wijziging van een recidief van aritmie van symptomatisch naar asymptomatisch als een gunstige therapeutische respons kan worden beschouwd, blijft dit een beperking van de studie. Echter, eerdere studies hebben aangetoond dat weinig patiënten (minder dan 10%) hebben asymptomatische recidieven van atriumfibrilleren, dus het waarschijnlijke effect op onze resultaten is relatief klein.,826 Bovendien heeft deze beperking geen invloed op de superioriteit van amiodaron ten opzichte van sotalol: het zou eerder leiden tot onderschatting van het verschil, aangezien het percentage niet-gedetecteerde recidieven naar verwachting hoger zal zijn bij patiënten die sotalol gebruiken, dat een groter negatief chronotroop effect heeft dan amiodaron.

een ander methodologisch probleem waarmee een studie naar de werkzaamheid van het geneesmiddel bij de onderdrukking van atriumfibrilleren wordt geconfronteerd, is de vraag of het aantal episodes van atriumfibrilleren tijdens de observatieperiode of de tijd tot de eerste recidief als eindpunt moet worden gebruikt., Hoewel het aantal en de ernst van recidieven van atriumfibrilleren fundamenteel zijn voor de evaluatie van de werkzaamheid van een middel, werd in onze studie alleen de tijd tot de eerste recidief bestudeerd. Dit was omdat niet voor alle patiënten betrouwbare recidiefpercentages beschikbaar waren en niet van toepassing zijn op patiënten met chronisch atriumfibrilleren.

ten slotte moet worden opgemerkt dat patiënten met een ejectiefractie van minder dan 40% werden uitgesloten van onze studie. We besloten om dit te doen vanwege de grote kans dat dergelijke patiënten bijwerkingen van sotalol ontwikkelen., Als gevolg daarvan weten we echter niet of onze resultaten—met name voor amiodaron—van toepassing zijn op patiënten met een slechte linkerventrikelfunctie. Aangezien amiodaron door deze patiënten goed wordt verdragen, zou het interessant zijn om in toekomstige studies de werkzaamheid van het geneesmiddel in die context te onderzoeken.

implicaties van het onderzoek

in deze studie gebruikten we lage doses amiodaron voor de handhaving van het sinusritme en vergeleken we de resultaten met die van de grootst mogelijke doses sotalol en met placebo., Deze beslissing was bedoeld om de meeste bijwerkingen van amiodaron te vermijden, waarvan bekend is dat ze dosisafhankelijk zijn.

onze resultaten toonden aan dat zowel amiodaron als sotalol gebruikt kunnen worden voor het behoud van een normaal sinusritme bij patiënten met recidiverend symptomatisch atriumfibrilleren, maar dat een lage dosis amiodaron effectiever is dan hoge doses sotalol. Helaas, ondanks de lage Amiodarone dosering waren we niet in staat om bijwerkingen na behandeling op lange termijn te vermijden, misschien omdat veel van deze effecten gerelateerd zijn aan de totale dosis gegeven of aan de totale dosis gegeven in de tijd., Echter, in gevallen waarin handhaving van het sinusritme essentieel wordt geacht, dient behandeling met amiodaron te worden overwogen, in combinatie met de behandeling van bijwerkingen.