dyskusja

nasze badanie wykazało, że leczenie amiodaronem i sotalolem jest bardziej skuteczne niż brak leczenia w długotrwałym utrzymaniu prawidłowego rytmu zatokowego u pacjentów z nawracającym objawowym migotaniem przedsionków. Nasze ustalenia rozszerzają i uzupełniają również te z poprzedniego wstępnego raportu, 19 pokazującego, że amiodaron jest bardziej skuteczny z dwóch leków do tego celu, ale powoduje więcej skutków ubocznych., Amiodaron i sotalol są dwoma lekami przeciwarytmicznymi, które należą do klasy III, zgodnie z klasyfikacją Singha–Vaughana Williamsa. Jednak żaden lek nie jest selektywnym środkiem klasy III. Amiodaron ma również działanie blokujące kanał wapniowy klasy I i działanie anty adrenergiczne, podczas gdy sotalol jest również nieselektywnym blokerem β. Te dodatkowe właściwości mogą mieć wpływ nie tylko na skuteczność, ale także na bezpieczeństwo stosowania obu leków w leczeniu migotania przedsionków.,

skuteczność amiodaronu

jest to pierwsze randomizowane, pojedyncze, zaślepione badanie, w którym wykazano, że leczenie amiodaronem jest bardziej skuteczne niż brak leczenia w utrzymaniu prawidłowego rytmu zatokowego u pacjentów z nawracającym objawowym migotaniem przedsionków. Zgodnie z naszymi ustaleniami, chociaż odsetek pacjentów otrzymujących amiodaron, którzy pozostali w rytmie zatokowym i bez skutków ubocznych, zmniejszył się z czasem, po dwóch latach odsetek ten był ponad dwukrotnie większy niż w przypadku placebo., Należy zauważyć, że nawet w fazie obciążania, gdy nie osiągnięto pełnego działania amiodaronu, nawrotów było znacznie mniej niż u pacjentów otrzymujących placebo.

czynnikiem, który zmniejsza długoterminową korzyść z amiodaronu, jest pojawienie się różnych działań niepożądanych. W naszym badaniu dotyczącym dwuletniego leczenia, gdy nawrót arytmii i działania niepożądane uznano za niepowodzenie leczenia, ogólna skuteczność amiodaronu była niska (26,17% pacjentów z rytmem zatokowym i bez zdarzeń), podczas gdy była znacznie wyższa (42.,6% W rytmie zatokowym), gdy nie zauważono działań niepożądanych. Ta ostatnia obserwacja może sugerować podstawę do poglądu, że działania niepożądane powinny być w jak największym stopniu leczone i że nie należy przerywać leczenia amiodaronu, gdy utrzymanie rytmu zatokowego jest uznane za niezbędne.122223

jeśli chodzi o wskaźnik sukcesu, nasze wyniki są porównywalne z wynikami większości badań nie kontrolowanych placebo.2-589111524tylko badanie Chun i współpracowników wykazało znacznie wyższe procenty.,Jednakże w tym badaniu pacjenci, u których w pierwszym miesiącu leczenia doszło do nawrotu migotania przedsionków, zostali ocenzurowani i, jak wykazała nasza dodatkowa analiza, miałoby to zawyżony wpływ na wskaźniki sukcesu.

nasze wyniki sugerują, że jedynym czynnikiem wpływającym na utrzymanie rytmu zatokowego amiodaronu jest płeć pacjenta. Kobiety mają znacznie większe szanse na utrzymanie prawidłowego rytmu zatokowego przez dłuższy okres, pod warunkiem, że tolerują leczenie amiodaronem. Odkrycie to było nieoczekiwane i trudne do wyjaśnienia., Tylko jedno wcześniejsze badanie wykazało, że seks odgrywa rolę i w tym przypadku wyniki były odwrotne do naszych.Jednak nasze ustalenia dotyczące czynników predykcyjnych należy traktować z ostrożnością, ponieważ w naszej grupie kontrolnej nie stwierdzono żadnych czynników predykcyjnych, w przeciwieństwie do innych raportów. Było to prawdopodobnie dlatego, że w naszym obecnym badaniu czas od wstępnej diagnozy migotania przedsionków był krótki, podczas gdy większość pacjentów miała normalne wymiary lewego przedsionka i rozmiar serca.,

skuteczność SOTALOLU

nasze badanie dowodzi również, że sotalol jest skuteczniejszy niż brak leczenia w utrzymaniu prawidłowego rytmu zatokowego u pacjentów z nawracającym objawowym migotaniem przedsionków.

zgodnie z naszymi ustaleniami, po roku pacjenci leczeni sotalolem mają o 70% większą szansę niż pacjenci nieleczeni na pozostawanie w rytmie zatokowym i wolne od działań niepożądanych (36% v21%). Jednak po dwóch latach prawie wszyscy nasi pacjenci powrócili do migotania przedsionków. Ta ostatnia obserwacja jest nowa, ponieważ nasze badania trwały dłużej niż poprzednie., Fakt, że nasze wyniki dotyczące skuteczności sotalolu w rocznym okresie obserwacji były porównywalne z wynikami poprzednich badań z placebo i innymi niż kontrolowane placebo, z takim samym czasem obserwacji, potwierdza słuszność naszych długoterminowych wyników.2-58-101317

w odniesieniu do czynników wpływających na skuteczność sotalolu, nasze wyniki wydają się wskazywać, że tylko wiek (< 65 lat) odgrywa ważną rolę. Stosuje się jednak to samo zastrzeżenie, co w przypadku amiodaronu., Wcześniejsze badania donosiły, że czynniki takie jak rozmiar przedsionków, czas trwania migotania przedsionków oraz liczba epizodów napadowego migotania przedsionków wpływają na progresję do migotania przedsionków podczas leczenia sotalolem.2-51013

bezpieczeństwo

nasze wyniki dotyczące bezpieczeństwa amiodaronu są zgodne z wynikami poprzednich badań.311-131823 mimo że zastosowaliśmy niską dawkę podtrzymującą, odkryliśmy, że amiodaron powodował różne działania niepożądane pozasercowe, których częstość występowania zwiększała się z czasem., Może to być spowodowane wieloma działaniami niepożądanymi związanymi z podaną dawką całkowitą lub z całkowitą dawką podaną w czasie—to znaczy z ilością leku, który się zgromadził.

jednak obserwacja, że działania niepożądane są bardziej powszechne u kobiet jest nowa. Najczęstszym działaniem niepożądanym w naszej populacji była niedoczynność tarczycy, a jak wiadomo kobiety, które mają wcześniej istniejące przeciwciała tarczycy, są narażone na zwiększone ryzyko niedoczynności tarczycy wywołanej amiodaronem (13.,5 razy więcej niż u mężczyzn bez takich przeciwciał), 2223 możliwe jest, że nasza populacja pacjentów żeńskich zawierała wysoki odsetek pacjentów z takimi przeciwciałami. Niestety przed podaniem amiodaronu nie wykonaliśmy testów na obecność przeciwciał tarczycy, więc tej hipotezy nie udało się zweryfikować.

jeśli chodzi o sotalol, nasze badania pokazują, że jest on stosunkowo bezpieczny. U niewielkiej liczby pacjentów działania niepożądane występowały na wczesnym etapie, w fazie zwiększania dawki. Wcześniejsze badania donosiły jednak o istotnym działaniu proarytmicznym, zwłaszcza u pacjentów z chorobami serca.,3-58-1013 fakt, że pacjenci z ciężkimi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, frakcja wyrzutowa mniejsza niż 40%, i tak dalej, zostali wykluczeni z naszego badania, oczywiście miał znaczący wpływ na wyniki dotyczące bezpieczeństwa sotalolu.

porównanie między amiodaronem i SOTALOLEM

poprzednie, nierandomizowane badania sugerują, że amiodaron jest skuteczniejszy niż sotalol w leczeniu migotania przedsionków i że wiąże się z mniejszym ryzykiem proarytmii, chociaż powoduje więcej działań niepożądanych poza sercem.,3-58-13 jednak do tej pory nie przeprowadzono żadnego badania, w którym porównano te dwa czynniki bezpośrednio (poza naszymi wstępnymi ustaleniami, które zostały już opublikowane19). W tym badaniu po raz pierwszy porównaliśmy skuteczność i bezpieczeństwo obu leków w celu utrzymania rytmu zatokowego u pacjentów z opornym migotaniem przedsionków, a nasze wyniki potwierdzają powyższą hipotezę.

wyższość sotalolu w pierwszych miesiącach naszego badania była, jak wykazała dodatkowa analiza, spowodowana opóźnionym działaniem amiodaronu., Nie możemy jednak wykluczyć, że zastosowana dawka nasycająca była niewystarczająca. To, czy lepszy schemat ładowania zmniejszyłby różnicę we wczesnej skuteczności obu leków, zostanie zbadane w przyszłych badaniach.

powyższe wyniki nie są zaskakujące. Jak już wspomniano, chociaż oba leki należą do tej samej klasy (III), oba wykazują inne właściwości farmakologiczne, które je różnicują.,13-15one zasadnicza różnica w ich działaniu polega na tym, że amiodaron nie wywiera zależnego od częstotliwości wpływu na repolaryzację, w przeciwieństwie do sotalolu, który charakteryzuje się postępującą utratą działania przy wyższych szybkościach stymulacji, inaczej znaną jako „odwrotna zależność od zastosowania”. Ta różnica między sotalolem a amiodaronem może wyjaśniać różne działanie antyarytmiczne i proarytmiczne obu związków, a co za tym idzie, lepszą skuteczność amiodaronu.,

rozważania metodologiczne

każde badanie mające na celu ocenę skuteczności leczenia migotania przedsionków musi dotyczyć kilku problemów metodologicznych. Krytycznie ważne wśród nich jest to, że dokumentowanie rytmu serca przed i po leczeniu. W niniejszym badaniu nawroty były określane na podstawie nawrotu objawów lub oceny EKG w określonych punktach czasowych. Dlatego też nawroty arytmii, które były bezobjawowe z powodu zmniejszonej odpowiedzi komorowej na migotanie przedsionków spowodowane leczeniem, mogły pozostać niezauważone., Chociaż modyfikacja nawrotu arytmii z objawowego na bezobjawowy można uznać za korzystną odpowiedź terapeutyczną, pozostaje to ograniczeniem badania. Jednak wcześniejsze badania wykazały, że u niewielu pacjentów (mniej niż 10%) występują bezobjawowe nawroty migotania przedsionków, więc prawdopodobny wpływ na nasze wyniki jest stosunkowo niewielki.,Ponadto ograniczenie to nie ma wpływu na wyższość amiodaronu nad sotalolem: raczej prowadziłoby do niedoszacowania różnicy, ponieważ można oczekiwać, że odsetek niezauważonych nawrotów będzie wyższy u pacjentów przyjmujących sotalol, który ma większe negatywne działanie chronotropowe niż amiodaron.

innym problemem metodologicznym, z którym borykają się jakiekolwiek badania skuteczności leku w tłumieniu migotania przedsionków, jest to, czy jako punkt końcowy należy podać liczbę epizodów migotania przedsionków w okresie obserwacji lub czas do pierwszego nawrotu., Chociaż liczba i nasilenie nawrotów migotania przedsionków są fundamentalne w ocenie skuteczności leku, w naszym badaniu badano tylko czas do pierwszego nawrotu. Było to spowodowane tym, że wiarygodne wskaźniki nawrotów przedtrzonowych nie były dostępne dla wszystkich pacjentów i nie mają zastosowania do pacjentów z przewlekłym migotaniem przedsionków.

Wreszcie należy zauważyć, że pacjenci z frakcją wyrzutową mniejszą niż 40% zostali wykluczeni z naszego badania. Zdecydowaliśmy się to zrobić ze względu na wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia u takich pacjentów skutków ubocznych sotalolu., Jednak w rezultacie nie wiemy, czy nasze wyniki-szczególnie dla amiodaronu-odnoszą się do pacjentów ze słabą czynnością lewej komory. Biorąc pod uwagę, że amiodaron jest dobrze tolerowany przez tych pacjentów, interesujące byłoby w przyszłych badaniach zbadanie skuteczności leku w tym kontekście.

implikacje badania

w tym badaniu zastosowaliśmy niskie dawki amiodaronu w celu utrzymania rytmu zatokowego i porównaliśmy wyniki z wynikami uzyskanymi po największych możliwych dawkach sotalolu i placebo., Decyzja ta miała na celu uniknięcie większości działań niepożądanych amiodaronu, o których wiadomo, że zależny jest od dawki.

nasze wyniki wykazały, że zarówno amiodaron, jak i sotalol mogą być stosowane w celu utrzymania prawidłowego rytmu zatokowego u pacjentów z nawracającym objawowym migotaniem przedsionków, ale niska dawka amiodaronu jest bardziej skuteczna niż Wysokie dawki sotalolu. Niestety, pomimo niskiej dawki amiodaronu nie byliśmy w stanie uniknąć działań niepożądanych po długotrwałym leczeniu, być może dlatego, że wiele z tych działań jest związanych z podaną dawką całkowitą lub całkowitą dawką podaną w czasie., Jednakże w przypadkach, gdy utrzymanie rytmu zatokowego jest uważane za niezbędne, należy rozważyć leczenie amiodaronem w połączeniu z leczeniem wszelkich działań niepożądanych.