Articles

zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH): optymalne zarządzanie

wprowadzenie

zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) jest stanem charakteryzującym się hiponatremią hipotoniczną i euvolemiczną wraz z hiperosmolarnością moczu, wynikającą z uwalniania hormonu antydiuretycznego (ADH) przy braku odpowiednich bodźców.,

termin ten został po raz pierwszy użyty w 1957 roku, kiedy Schwartz i inni opisali hiponatremię spowodowaną niezdolnością nerek do oszczędzania sodu u dwóch pacjentów dotkniętych guzem płuc.1

zainteresowanie i wiedza na temat tego stanu klinicznego znacznie wzrosły w ostatnich latach, tak bardzo, aby uzasadnić zmianę jego nazwy, z SIADH do SIAD (syndrome of inappropriate antidiuresis), zgodnie z faktem, że nie wszyscy dotknięci pacjenci mają rosnący poziom ADH krążącej, wynikający ze zwiększonego uwalniania przez przysadkę mózgową lub produkcji pozamacicznej., Nieprawidłowa aktywność ADH w receptorach nerkowych lub konstytutywna aktywacja receptora wazopresyny v2 (V2R) zostały zidentyfikowane jako przyczyny niewłaściwego działania przeciwdiurezy z prawidłowym lub niewykazywalnym poziomem hormonów.2

równowaga Hydrosaliny jest utrzymywana w warunkach fizjologicznych poprzez delikatny mechanizm regulacyjny, który łączy podwzgórze, neurohypofizę, nerki i hormony; wśród nich najważniejszy jest ADH., Hormon ten, znany również jako wazopresyna argininy (AVP), jest syntetyzowany w podwzgórzu nad-i nadkomorowych jąder, a następnie przechowywane w hypophysis poprzez transport aksonalny. Stąd może być uwolniony w wyniku bodźców osmotycznych i nieosmotycznych.3

wśród tych pierwszych najważniejsze jest skuteczne ciśnienie osmotyczne osocza: gdy osiągnie próg 284 mOsm/kg lub wyższy, poziom ADH zaczyna rosnąć. W tej ostatniej grupie opisano hipowolemię, a także nudności, wymioty, stres, leki, hipoglikemię, ból pooperacyjny i inne bodźce nocyceptywne., Do tej pory znane są trzy receptory AVP: V1a, V1b (V3) i V2. Receptory V1 są odpowiedzialne za działanie naczyniowe ADH, w szczególności ich wiązanie może prowadzić do działania nadciśnieniowego powodującego skurcz komórek mięśni gładkich; receptory V3 są umieszczane w przysadce mózgowej, a po aktywacji poziom hormonu adrenokortykotropowego zaczął wzrastać. Wreszcie, V2Rs znajdują się w komórkach śródbłonka i na głównych komórkach błony kanalików zbierających nerki. To ze względu na efekty V2Rs, ADH wywodzi swoją nazwę.,4 końcowym efektem tego wiązania jest zwiększona synteza i ekspozycja kanałów wodnych aquaporin-2 (AQP-2) na błonie kanału zbierającego; w konsekwencji woda przechodzi pasywnie do hipertonicznego śródstopia nerek, ostatecznie prowadząc do stężenia moczu, ponownego wchłaniania wody i zmniejszenia osmolalności osocza.

dlatego podstawą patofizjologiczną SIADH (lub SIAD) jest wzrost stężenia wody w organizmie z powodu zwiększonego spożycia wody, który pokonuje zdolność nerek do rozcieńczania moczu, a także do rozregulowania ADH., Jednak w niektórych przypadkach, regulowana w dół zdolność wiązania V2R wraz ze zmniejszeniem ekspresji nerki AQP – 2, realizują tak zwane zjawisko „ucieczki od antydiurezy” jako próbę normalizacji i ostatecznie zwiększenia natremii, objętości moczu i utraty wody przez nerki.5,6

wiele przyczyn SIADH są wymienione (Tabela 1).,

Tabela 1 Przyczyny SIADH

SIADH jest najważniejszą przyczyną hiponatremii u pacjentów onkologicznych i hospitalizowanych.7,8

często występuje u pacjentów z rakiem płuc, w szczególności z drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC): częstość występowania w tej grupie szacuje się na 7-16% i wydaje się, że 70% wszystkich SIADH z powodu nowotworu złośliwego jest przypisane do SCLC.,Częstość występowania innych nowotworów płuc jest mniejsza (0, 4–2%).10

u pacjentów z chorobą nowotworową SIADH reprezentuje zespół paraneoplastyczny: z tego powodu cechy kliniczne związane z hiponatremią niekoniecznie są związane z obciążeniem guza lub miejscami przerzutów. Przyczynę należy szukać w pozamacicznym wydzielaniu AVP przez komórki nowotworowe: regresja guza z powodu udanego leczenia może normalizować stężenie AVP w osoczu.,

w guzach głowy i szyi częstość występowania SIADH wynosi 3% 11; inne nowotwory związane z SIADH to mięsaki, nowotwory skóry, ginekologiczne, piersi, urologiczne, gastroenterologiczne i hematologiczne.U pacjentów leczonych alkaloidami vinca może wystąpić hiponatremia z powodu niewłaściwej kontroli osmoreceptora wydzielania wazopresyny indukowanej przez winkrystynę i, co mniej ważne, przez winblastynę: 13 neuropatia obwodowa często opisywana u tych pacjentów może być pośrednim objawem ich toksyczności neurologicznej.,

ponadto cyklofosfamid może prowadzić do SIADH poprzez podwójny mechanizm: działając na ośrodkowy układ nerwowy uwalniający AVP i wzmacniając jego działanie na receptory błonowe kanałów zbierających nerki. Efekty te są nasilone przez wysokie spożycie wody u pacjentów leczonych cyklofosfamidem; zwykle sugeruje się, aby zminimalizować ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ale może prowadzić do zagrażającego życiu zatrucia wodą.

wśród związków platyny cisplatyna jest związana z hiponatremią bardziej niż karboplatyna., Lek ten działa również poprzez podwójny mechanizm: stymulując wydzielanie wazopresyny, a w konsekwencji prowadząc do SIADH, i zakłócając wchłanianie zwrotne sodu uszkadzając kanaliki nerkowe (nefropatia marnująca sól).14

nawet terapie celowane, zwłaszcza leki anty-angiogenne, są opisane w celu określenia hiponatremii: w szczególności u pacjentów z guzami litymi leczonych środkami anty-VEGFR są te, w których częstość występowania niskiego stężenia sodu jest najwyższa.,Dokładny mechanizm leżący u podstaw zwiększonej częstości występowania hiponatremii u tych pacjentów jest nadal nieznany: Khaja et al donosili, że zwiększone uwalnianie wazopresyny z powodu niskiego stężenia rozpuszczonego roztworu brodawkowatego z wysoką osmolalnością moczu może być możliwym wyjaśnieniem.16

inhibitory punktów kontroli odporności zrewolucjonizowały świat terapii nowotworowej. Najbardziej istotne działania niepożądane z tych leków są choroby związane z odpornością, i hiponatremia wydaje się być związane z hypophysitis.,17

nawet leki paliatywne (niesteroidowe leki przeciwzapalne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, opioidowe leki przeciwbólowe), leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwcukrzycowe i nielegalne (np.,

klasycznie niewłaściwe wydzielanie AVP może również towarzyszyć zaburzeniom płucnym (takim jak bakteryjne lub wirusowe zapalenie płuc, ropień płucny, gruźlica, aspergiloza, astma i mukowiscydoza) oraz zaburzeniom układu nerwowego (takim jak zakażenia, krwiak podtwardówkowy lub krwotok podpajęczynówkowy). Podobnie ból, nudności, znieczulenie ogólne i stres są niekonwencjonalnymi bodźcami do hipofizycznego wydzielania wazopresyny.

inne przyczyny są idiopatyczne i przemijające (hiponatremia związana z wysiłkiem fizycznym).,

choroby dziedziczne zasługują na szczególną uwagę: można je znaleźć u niemowląt i dorosłych z hiponatremią i brakiem rozcieńczenia moczu, inaczej niż w przypadku SIADH. U tych pacjentów stężenia AVP w osoczu są niewykrywalne lub bardzo niskie, ponieważ są one spowodowane mutacjami w genie V2R powodującymi zwiększenie funkcji. Następnie konstytutywnie aktywowany receptor indukuje reabsorpcję wody w kanale zbierającym poprzez aktywację receptorów AQP-2.,2

objawy kliniczne

kliniczna prezentacja SIADH jest związana zarówno z nasileniem hiponatremii, jak i szybkością początku, definiując ostrą i przewlekłą postać hiponatremii. Objawy odzwierciedlają próbę zapobiegania obniżeniu stężenia sodu w surowicy przez migrację nadmiernej ilości wody z zewnątrzkomórkowej do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, po gradiencie osmotycznym i powodowaniu obrzęku mózgu., Gdy wzrost wody w mózgu przekracza zdolność czaszki do powstrzymania ekspansji mózgu, powoduje on przepuklinę zębową, a w konsekwencji śmierć z powodu zatrzymania oddechu i / lub urazu naczyniowego mózgu.

zwykle dzieje się tak, gdy hiponatremia rozwija się szybko, a mózg ma zbyt mało czasu, aby dostosować się do tego hipotonicznego środowiska. Jeśli pacjent przeżyje, centralny układ nerwowy przeprowadza proces adaptacji, który polega na przemieszczaniu substancji rozpuszczonych, głównie potasu i małych cząsteczek, z komórek mózgu do przestrzeni pozakomórkowej, starając się przywrócić objętość mózgu., Proces ten jest realizowany w ciągu 12-48 godzin, dlatego próg 48 godzin jest używany do odróżnienia ostrej (<48 godzin) od przewlekłej (>48 godzin) hiponatremii.U pacjentów z przewlekłą hiponatremią występują objawy neurologiczne: przy stężeniu sodu między 135 mEq/L A 125 mEq / l (łagodna hiponatremia) pacjenci mogą być bezobjawowi lub mogą narzekać na nudności, wymioty, zawroty głowy. Ponadto uwaga i niestabilność chodu są szczególnie wysokie u osób starszych.,20 wreszcie, mogą mieć częściej osteoporozę i złamania kości w porównaniu z pacjentami normonatraemicznymi.21-23

dlatego, gdy stężenie sodu jest niższe, pacjenci mogą oskarżać o utratę apetytu, bóle głowy, drażliwość, deficyt uwagi, dezorientację i dezorientację.24

wreszcie hiponatremia jest nawet skorelowana ze zwiększonym ryzykiem zgonu.25,26

Diagnostyka diagnostyczna i diagnostyka różnicowa

hiponatremia najczęściej występuje podczas rutynowych badań laboratoryjnych; jednak może być podejrzewana u pacjentów skarżących się na sugestywne objawy neurologiczne., Dlatego konieczne jest szybkie osiągnięcie diagnozy różnicowej, aby zapewnić odpowiednie leczenie dla każdego pacjenta.

określenie osmolalności osocza jest pierwszym krokiem w diagnostyce hiponatremii. Niestety, szybki pomiar osmolalności nie zawsze jest dostępny. Można go obliczyć za pomocą wzoru: 2 × na (mmol/l) + glukoza (mg/dl)/18 + mocznik (mg/dl)/2.8.27

w obecności prawidłowej lub wysokiej osmolalności (>280 mOsm / kg) należy zidentyfikować nadmierne stężenie substancji czynnych osmotycznie w osoczu.,7 mogą to być egzogenne lub endogenne roztwory, które nie mogą przejść przez błonę komórkową, pozostając ograniczone do przedziału płynu zewnątrzkomórkowego i prowadząc do osmotycznego przepływu wody ze środowiska wewnątrzkomórkowego do zewnątrzkomórkowego.

przede wszystkim należy sprawdzić hiperglikemię i wykluczyć wysokie stężenie mannitolu: najważniejszymi skutecznymi osmolami są glukoza i mannitol. Mocznik i alkohol z drugiej strony mogą łatwo przekroczyć powierzchnię komórkową, przyczyniając się do zmierzonej osmolalności, ale nie do toniczności., Z tego powodu nazywane są „nieskutecznymi osmolami”: mogą zwiększać osmolalność surowicy, ale nie wywołują hiponatremii. Należy również wykluczyć pseudohyponatremię, zależną od metody zmniejszenie stężenia sodu w surowicy: może wystąpić, gdy stężenie lipidów lub białek jest wysokie, np. w ciężkiej hipertriglicerydemii i szpiczaku mnogim. Może to skutecznie utrudnić dokładny pomiar sodu.

u pacjentów z hiponatremią hipotoniczną objętość zewnątrzkomórkową (ECV) należy ocenić w wywiadzie klinicznym, badaniu fizykalnym i badaniach laboratoryjnych., Częstymi objawami i objawami są wymioty lub biegunka, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia, słaba turgor skóry i suche błony śluzowe. Objawy te mogą zidentyfikować hipowolemię. Podwyższenie poziomu kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi, hematokrytu i kwasu moczowego są typowymi wynikami u tych pacjentów, ale są również niespecyficzne. Mogą one mieć wpływ na spożycie w diecie, na przykład., Pomiar utraty sodu przez nerki jest bardziej pomocny: jeśli spot mocz wynosi >30 mEq/L, sugeruje to nefropatię lub stosowanie moczopędne29; zamiast tego spot mocz <10 mEq/L zaleca pozanalityczną utratę sodu.30

natomiast wodobrzusze, obrzęk podskórny i płucny są objawami zwiększonego ECV, które zazwyczaj występują w hiponatremii hiperwolemicznej., Niewydolność serca, marskość wątroby i przewlekła choroba nerek, wraz z ostrym uszkodzeniem nerek i zespołem nerczycowym, są ciężkimi stanami, którym towarzyszy albo nadmierne wydzielanie AVP, albo zmienione czynniki wewnątrzrenalne, nie zezwalające na odpowiednie wydalanie wolnej wody.U pacjentów, u których nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na zmniejszenie objętości krwi lub zwiększenie jej objętości, należy uznać za pacjentów euvolemicznych. Hiponatremia euvolemiczna ma miejsce w kontekście względnej lub absolutnej obfitości wody w organizmie i może być przypisana kilku chorobom.,

lekarz musi znać osmolalność moczu na miejscu próbki moczu: jeśli jest to < 100 mOsm / kg H2O, oznacza to maksymalne rozcieńczenie moczu, spowodowane głównie nadmiernym spożyciem wody (lub piwa), w połączeniu z niskim spożyciem substancji rozpuszczonej, jak w potomanii.Jeśli osmolalność moczu wynosi ≥100 mOsm/kg H2O, należy rozważyć inne schorzenia: niedoczynność tarczycy, Niedobór glikokortykosteroidów i, najczęściej, SIADH.

diagnoza SIADH jest nadal diagnozą wykluczenia i kryteria są takie same, opisane początkowo przez Barttera i Schwartza w 1957 roku. Wszystkie wymienione są w tabeli 2.,32

Table 2 SIADH Diagnostic Criteria

Cerebral salt wasting (CSW), a condition causing hyponatremia in patients with central nervous system diseases, deserves a special mention., Najczęściej opisywany jest po tętniakowym krwotoku podpajęczynówkowym, ale można go zobaczyć po urazie mózgu, chorobach zakaźnych, raku (glejaku, raku z przerzutami), a nawet po operacji guza przysadki mózgowej lub nerwiaka nerwu słuchowego. Patofizjologia nie jest jasna: niektórzy autorzy wskazują palcem na peptyd natriuretyczny mózgu, uwalniany po uszkodzeniu mózgu i hamujący reabsorpcję sodu przez nerki. Inni podkreślają, jak uszkodzone podwzgórze nie może poprawić wchłaniania zwrotnego sodu i uwalniania reniny.,33

odróżnienie CSW od SIADH jest ważne i trudne ze względu na przeciwne możliwości leczenia. Oba zaburzenia mają podobne wyniki laboratoryjne (zmniejszona osmolalność w surowicy, osmolalność w moczu >100 mOsm / kg, stężenie sodu w moczu >30 mmol/l), ale ECV jest inny: pacjent z SIADH jest euvolemiczny do hiperwolemiczny, z powodu wolnej wody, odwrotnie ten z CSW wydaje się hipowolemiczny.,

fakt ten przekłada się na odmienne postępowanie: pacjenci z CSW powinni być leczeni głównie przez przepłukiwanie roztworem i często fludrokortyzonem, podczas gdy pacjenci z SIADH muszą być leczeni z ograniczeniem płynów.34

leczenie i postępowanie SIADH

kilka dekad temu uwaga skupiała się na podstawowej chorobie lub leku odpowiedzialnym. Uznano to za najlepszą dostępną opcję leczenia SIADH., Jeśli usunięcie pierwotnej przyczyny nie było możliwe, dodatkowe opcje leczenia obejmowały: ograniczenie płynów, podawanie sodu za pomocą preparatów doustnych lub, w cięższych przypadkach, hipertoniczny (3%) wlew soli fizjologicznej w ciągłym wlewie lub bolusie.

Inne metody leczenia SIADH, tetracykliny demeklocykliny i litu. Te pierwsze były podawane od 1970 r. z ograniczonymi wynikami i słabą dostępnością, te drugie były utrudnione przez potencjalnie istotne zdarzenia niepożądane i wątpliwą skuteczność.,35-37

32 jednak lek ten jest utrudniony przez niską zgodność z przepisami, ze względu na działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i dyskusyjną skuteczność, pomimo dostępnych kosztów.

w celu zapewnienia optymalnego zarządzania SIADH, czynniki takie jak etiologia, czas wystąpienia, nasilenie, objawy i stan objętości pozakomórkowej powinny prowadzić do środków wyrównawczych.,

u bezobjawowych pacjentów z łagodną hiponatremią, jako pierwszą opcję stopniowej normalizacji stężenia sodu należy wziąć pod uwagę ograniczenie płynów (około 500-800 cc na dobę). Jednak podejście to nie udaje się z powodu słabej zgodności pacjenta i wymaga czasu, aby być skutecznym oprócz monitorowania czynności nerek; ponadto należy je ostrożnie kontrolować u pacjentów z nowotworem, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia hipowolemii i wymagających infuzji chemioterapeutycznych.,38-40

w tym temacie Furst i inni zaproponowali formułę opartą na stosunku elektrolitów w moczu do osocza w celu ograniczenia płynów prowadzących i ułatwienia identyfikacji tych pacjentów, którzy będą lepiej reagować na to.40 Czas wystąpienia to kolejny aspekt, który powinien kierować zarządzaniem SIADH. W związku z tym lekarze powinni rozważyć ostrą, przewlekłą i nawracającą hiponatremię jako oddzielne ustawienia wymagające odmiennego leczenia.,

w wielu przypadkach przewlekłej hiponatremii, szczególnie u pacjentów bezobjawowych, identyfikacja i usunięcie pierwotnej przyczyny tego zaburzenia równowagi elektrolitycznej może być jeszcze skuteczniejsze niż podniesienie stężenia sodu w surowicy poprzez leczenie.

wlew hipertonicznej soli fizjologicznej (3%) jest wysoce zalecany w ostrych sytuacjach z objawami neurologicznymi. Wytyczne zalecają podanie bolusu 100-150 mL w ciągu 10 minut, który można powtórzyć 2 do 3 razy, aż do zwiększenia stężenia sodu w surowicy o 5 mmol, unikając nadmiernej korekcji.,Nie należy osiągnąć więcej niż 10 mmol w ciągu pierwszych 24 godzin lub 8 mmol, jeśli istnieją czynniki ryzyka, aby zapobiec ciężkim uszkodzeniom ośrodkowego układu nerwowego, takim jak mielinoliza ośrodkowego układu nerwowego, a ostatecznie śpiączce i śmierci. Zaleca się kontynuowanie korekty aż do ustąpienia objawów, z dokładnym monitorowaniem stanu pacjenta i stężenia sodu w surowicy w celu uniknięcia nadmiernej korekcji hiponatremii.

jeśli u pacjenta występują objawy, ale hiponatremia występowała przewlekle, wyrównanie należy wykonywać bardziej stopniowo (od 1, 5 do 2 mmol/l / h).,41-43

nadszedł czas na nowe podejście terapeutyczne do hiponatremii indukowanej SIADH wraz z wprowadzeniem antagonistycznych środków AVP specyficznych dla V2R o nazwie vaptany. Tolwaptan jest podawany doustnie i został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych i Europie do leczenia hiponatremii euvolemicznej wywołanej przez SIADH.

w badaniach SALT-1 i SALT-2 pacjenci z SIADH byli randomizowani do grupy otrzymującej doustnie tolwaptan w dawce 15 mg na dobę lub placebo., Częstość korekcji stężenia sodu w surowicy w obu badaniach była istotnie większa w grupie otrzymującej waptan w porównaniu z placebo, toksyczność leku była możliwa do opanowania i obejmowała pragnienie, suchość w jamie ustnej, toksyczność wątroby i wielomocz.Ponadto tolwaptan może wchodzić w interakcje z metabolizmem cytochromu kilku cząsteczek, nie wspominając o jego znacznym koszcie.Niemniej jednak, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby randomizowane badanie kliniczne z placebo przeprowadzone przez Salahudeen i wsp. na pacjentach z chorobą nowotworową z SIADH wykazało wyższość tolwaptanu również w leczeniu nowotworów złośliwych.,

pomimo tych wyników, na przestrzeni lat wytyczne europejskie nie zachęcały do stosowania tolwaptanu w leczeniu pierwszego rzutu w SIADH. W rzeczywistości tolwaptan, chociaż skuteczny, nie wpływa na ogólną śmiertelność, może powodować nadmierną korekcję i był porównywany tylko z placebo.46

szczególnie w badaniu Salahudeen i wsp.nie odnotowano nadmiernego korekcji stężenia sodu w surowicy w grupie otrzymującej tolwaptan.,

Petereit i wsp.wykazali, że leczenie tolwaptanem może umożliwić pacjentom z hiponatremicznym SCLC otrzymywanie chemioterapii i prowadzić do poprawy stanu sprawności.46

Co więcej, niedawne obserwacyjne wieloośrodkowe badanie włoskie potwierdziło rolę tolwaptanu w armamentarium przeciwko chorobom nowotworowym, co miało dwojaki pozytywny wpływ: poprawę przeżycia całkowitego (OS) i skrócenie czasu hospitalizacji. W przypadku odpowiednika, badacze zaobserwowali również znacznie wydłużony czas pobytu w szpitalu u pacjentów nieleczonych tolwaptanem.,47

brak badań porównawczych tolwaptanu i innych dostępnych metod leczenia SIADH może być skutecznie rozwiązany przez wciąż niepublikowane wyniki badania ASSERT, które niedawno zaprezentowano na Kongresie ESMO 2019. W tym prospektywnym, obserwacyjnym, wieloośrodkowym i nieinterwencyjnym badaniu pacjenci z rakiem hiponatremicznym o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego z SIADH leczeni tolwaptanem wykazali znacząco wyższy całkowity i mediana przeżycia (Mos) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali leczenie inne niż tolwaptan zgodnie ze standardami i wytycznymi szpitalnymi.,48

SIADH i rokowanie: wpływ i implikacje

na przestrzeni lat, kilka badań rzuciło światło na negatywny wpływ prognostyczny hiponatremii wszystkich stopni jako niezależnego predyktora zachorowalności i śmiertelności u hospitalizowanych pacjentów, niezależnie od etiologii.49-51

jest główną przyczyną hiponatremii zarówno w złośliwym, jak i nie złośliwym otoczeniu.,8

Duże dowody wskazują, że obniżenie stężenia sodu w surowicy wiąże się z niższą jakością życia i gorszym przeżywaniem w niektórych krytycznych schorzeniach, takich jak zastoinowa niewydolność serca, marskość wątroby i choroby nerek, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku leczonych jednocześnie lekami.,50

ponieważ częstość występowania tego zaburzenia metabolicznego u zinstytucjonalizowanych pacjentów w podeszłym wieku jest wysoka, należy zgłosić, że nawet łagodna bezobjawowa hiponatremia została opisana w celu znacznego zwiększenia ryzyka złamań kości w porównaniu z normonatremicznymi starszymi osobami, wynika to głównie z jego efektów neurologicznych (np. dysfunkcja poznawcza; niestabilny chód) i szanse na upadek.,21,52,53

Verbalis i wsp., wykorzystując zwierzęcy model ludzkiego SIADH, wykazali, że trwała hiponatremia jest odpowiedzialna za zmniejszenie masy kostnej, głównie poprzez osteoklastyczną resorpcję kości. Co ciekawe, w tym badaniu hiponatremia wywołana SIADH wystąpiła dwa razy częściej niż wcześniej opisywana w innych modelach osteoporozy u szczurów.,54

jak stwierdzili Ayus i wsp., u tak słabych pacjentów obserwacje te wywołują poważne implikacje na wyniki zdrowotne i koszty, dlatego sugerują monitorowanie i szybką interwencję w sprawie tego upośledzenia w przypadku oceny u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza z dokumentacją medyczną urazów ortopedycznych.Jednakże, zgodnie z naszą wiedzą, nadal brakuje prospektywnych badań wykazujących, że korekta poziomu sodu w niższych normach wpływa na wyniki kliniczne w tym otoczeniu.,

jak wspomniano powyżej, ta nierównowaga elektrolityczna jest konsekwentnym stwierdzeniem u pacjentów z rakiem, gdy SIADH jest chorobą podstawową. Warto zauważyć, że wykazano w znacznej liczbie przypadków, nawet przed diagnozą nowotworu.7,56

niezależnie od pochodzenia, ze względu na chemioterapię lub obecność guza, hiponatremia związana z SIADH jest związana z gorszym przeżyciem we wszystkich typach nowotworów, ze szczególnym uwzględnieniem SCLC.,5,57

W SCLC, zgodnie z dużą retrospektywną analizą wartości prognostycznej hiponatremii związanej z SIADH, przeprowadzoną przez Hansena i wsp., wykazano, że to zaburzenie elektrolityczne jest obecne w diagnozie u prawie połowy pacjentów (44%) i koreluje negatywnie z obciążeniem choroby (niższy poziom sodu w surowicy w zaawansowanym stadium niż ograniczona choroba). W tym samym badaniu wykazano, że hiponatremia jest istotnie związana z gorszym OS niż u pacjentów z normonatremią (7,7 vs 11,2 miesiąca, p=0,0001)., Z drugiej strony, DANE nie wykazały różnicy zarówno w częstości mOS, jak i OS u pacjentów z hiponatremią w porównaniu z kontrolą normonatremiczną, gdy wdrożono skuteczną interwencję terapeutyczną.58

w metaanalizie Corona i wsp.zbadali wagę wyników opornej na korekcję hiponatremii w różnych typach nowotworów, jak również w innych warunkach klinicznych, wskazując, że odpowiednie i terminowe leczenie może prowadzić do korzyści pacjenta w zakresie przeżycia, szczególnie gdy sód>130 mEq / l.,59

stan sprawności (PS) to ugruntowany wynik, który koreluje z przeżyciem i odpowiedzią na leczenie u pacjentów z chorobą nowotworową.60,61

w tym zakresie Tai i wsp.wykazali, że pacjenci z twardówką twardówki z SIADH mają niższą PS w porównaniu do pacjentów bez SIADH w momencie rozpoznania.Sengupta i inni zauważyli również, że początkowa hiponatremia może wpływać na wynik oceny ECOG PS w momencie przyjęcia i może być związana z wyższym stadium klinicznym raka, działając jako kluczowy element ze szkodliwym wpływem na rokowanie od początku choroby.,63

w systematycznym przeglądzie badań zebranych w dłuższym okresie czasu, Castillo i inni zaobserwowali niekorzystną rolę prognostyczną tego zaburzenia elektrolitycznego w SCLC stwierdzono jako niezależny czynnik ryzyka w 6 z 13 badań włączonych do ich analizy.30

nowsze badanie potwierdziło hiponatremię jako wskaźnik krótszego przeżycia nawet po dostosowaniu do wieku, płci, poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i PS u pacjentów z Ograniczoną i rozległą SCLC.,

wyniki ostatnich badań przeprowadzonych przez Castillo i wsp.sugerowałyby większą częstość występowania tego zaburzenia metabolizmu niż wcześniej zgłaszano w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC), tradycyjnie uważanym za mniej zainteresowany przez SIADH.

pomimo niewielkich badań nad podkategorią NSCLC, kilka badań potwierdza negatywny wpływ hiponatremii na stan guza i stanu zapalnego w resekcyjnym NSCLC, jak również na wynik zaawansowanej choroby leczonych erlotynibem.,Na koniec, jak wcześniej wykazano dla SCLC, ustaliliśmy, w jaki sposób normalizacja sodu służyła jako niezależny czynnik prognostyczny w terapii pierwszego rzutu NSCLC zarówno dla OS, jak i przeżycia wolnego od progresji (PFS), podkreślając znaczenie optymalnej i szybkiej korekcji hiponatremii dla odpowiedzi guza na leczenie.

niemniej jednak rak płuc jest tylko najczęstszym nowotworem złośliwym, w którym SIADH wpływa na wynik., W rzeczywistości przeżycie innych nowotworów jest związane negatywnie z hiponatremią: rak przewodu pokarmowego i jelita grubego, 68,69 międzybłoniaka opłucnej 70 i rak nerki (RCC).

u tego ostatniego nowotworu, przedoperacyjne niskie stężenie sodu w surowicy korelowało niezależnie i znacząco ze zmniejszeniem OS i przeżycia wolnego od choroby u kandydatów do zabiegu chirurgicznego RCC.72

rośnie zainteresowanie środowiska naukowego hiponatremią predykcyjną rolą odpowiedzi na leczenie., W tej perspektywie, aby lepiej wybrać tych, którzy mogą odnieść korzyści z chemioterapii, unikając bezcelowej toksyczności w dobrze znanej chorobie o złym rokowaniu, Tiseo i inni zbadali znaczną liczbę przypadków z nawrotowym lub nawrotowym SCLC w leczeniu drugiego rzutu topotekanem, dowodząc, że hiponatremia jest użytecznym narzędziem stratyfikacji w procesie podejmowania decyzji.,73

w potwierdzeniu wcześniejszych ustaleń, które wiązały hiponatremię z brakiem odpowiedzi na cytokiny w RCC z przerzutami, 71 w innym badaniu w zaawansowanym stadium RCC oceniano wpływ upośledzonego stężenia sodu na krótszy czas do niepowodzenia leczenia i szybkości kontroli choroby, dlatego proponowano, podobnie jak sugerowano w raku płuca, wartość prognostyczną hiponatremii w tym przypadku.,

Jeśli z jednej strony ujemna rola prognostyczna zarówno hiponatremii, jak i przerzutów do kości (BMs) jest dobrze ugruntowana w leczeniu NSCLC, z drugiej strony, związek między tymi dwoma czynnikami ryzyka nie był badany, dopóki Rinaldi i wsp.nie udowodnili, w niedawnej analizie retrospektywnej, że u pacjentów z hiponatremią IV stopnia NSCLC rozwinął się znacznie wcześniej (3, 73 vs 5, 76 miesięcy, p = 0, 0187), ich mOS był krótszy niż u pacjentów z eunatremią bez BMs, zgodnie z oczekiwaniami., ale także uboższe od sterowników eunatremic z BMS. Ta obserwacja wskazuje na wzajemną wagę obu zmiennych.,Nawet w przypadku opieki paliatywnej, gdy interwencja chemioterapeutyczna nie jest już możliwa, interwencja w odpowiednim czasie i w hiponatremii może być korzystna w celu zachowania stabilnych warunków klinicznych i uniknięcia hospitalizacji w sytuacjach kończących życie.76

pomimo, że tylko kilka badań poświęcono relacjom między hiponatremią, długością hospitalizacji i związanymi z nią kosztami pobytu, ostatnio coraz większą uwagę poświęcono ekonomicznemu i medycznemu wpływowi tej choroby na system opieki zdrowotnej.,77,78

w związku z tym niedawno opublikowano wyniki obserwacyjnego, wieloośrodkowego, włoskiego badania. Badanie, mające na celu ocenę wpływu klinicznego i finansowego SIADH na chorych na raka, wykazało znacznie dłuższy czas pobytu u tych pacjentów, którzy nie osiągnęli normalizacji sodu podczas hospitalizacji, ponadto ciężkie i korekcyjne-hiponatremia u pacjentów zinstytucjonalizowanych negatywnie i znacząco skorelowane z wskaźnikiem OS.,79

wnioski

ponieważ solidna Literatura potwierdziła na przestrzeni lat, rolę prognostyczną i negatywny wpływ hiponatremii wywołanej SIADH na jakość życia pacjenta można przezwyciężyć poprzez wczesną i odpowiednią interwencję terapeutyczną, co pośrednio prowadzi do poprawy wyników i obustronnie niższych kosztów zdrowotnych.,

aby zapewnić prawidłową i szybką korektę niżnormalnego poziomu sodu, co ma pozytywny wpływ na stan i przeżywalność pacjenta, leczenie SIADH powinno być dostosowane do cech klinicznych, parametrów biochemicznych i różnych ustawień początku leczenia.

Ostatnie wyniki badań wzmocniły farmakologiczne podejście oparte na tolwaptanie w celu optymalnego zarządzania hiponatremią wtórną do SIADH i jej wartością prognostyczną w nowotworach.