Numerosos estudos têm mostrado que o risco de doença de Alzheimer (AD) está associada com a dose de epsilon 4 alelo de apolipoproteína E (ApoE). No entanto, mais de um terço dos doentes com Alzheimer não têm epsilon 4 e muitas pessoas com epsilon 4 sobrevivem cognitivamente intactos até à velhice., Avaliamos o risco de doença ao longo da vida em 3999 parentes de primeiro grau de 549 probands que cumpriram os critérios para AD provável ou definitivo e cujos genótipos de ApoE eram conhecidos. Genotipos de ApoE para parentes não foram determinados. Após 65 anos, o risco entre os parentes era proporcional, até 7 a 10% aos 85 anos, ao número de alelos epsilon 4 presentes na sonda. Os riscos para parentes de ApoE 2/2 e 2/3 probands eram quase idênticos em todas as idades aos riscos para parentes de ApoE 3/3 probands., A proporção esperada de parentes com pelo menos um alelo de epsilon 4 foi calculada para cada grupo genótipo com base na distribuição dos pais, irmãos e descendentes na amostra. Entre os familiares do grupo do ApoE 3 / 3, o risco ao longo da vida para AD aos 90 anos de idade foi três vezes maior do que a proporção esperada de portadores do epsilon 4, sugerindo que outros fatores além do ApoE contribuem para a susceptibilidade à ad. Além disso, o risco de 44% de AD até a idade de 93 entre parentes de ApoE 4/4 probands indica que até 50% das pessoas com pelo menos um alelo epsilon 4 não desenvolvem AD., Também descobrimos que entre os parentes do sexo masculino, o risco de AD no grupo ApoE 3/4 era semelhante ao do Grupo ApoE 3/3, mas significativamente menor do que o risco para o Grupo ApoE 4/4. Em contrapartida, entre as mulheres parentes, o risco para o grupo do ApoE 3/4 foi quase o dobro do do do grupo do ApoE 3/3 e idêntico ao risco para o grupo do ApoE 4/4. Estes resultados são consistentes com um efeito de modificação sexual da isoforma E4 na susceptibilidade à doença.