farmacologia clínica

mecanismo de Acção

Lubiprostone é um activador de canais de cloreto de Acção Local que aumenta uma secreção de fluido intestinal rica em cloreto sem alterar as concentrações de sódio e potássio no soro. A Lubiprostone actua activando especificamente o ClC-2, que é um constituinte normal da membrana apical do intestino humano, de forma independente da proteína cinase a€.,ao aumentar a secreção de fluidos intestinais, a lubiprostone aumenta a motilidade no intestino, facilitando assim a passagem das fezes e aliviando os sintomas associados à obstipação idiopática crónica. Estudos de células clamp do sistema transdérmico em linhas celulares humanas indicaram que a maior parte da actividade biológica benéfica da lubiprostone e dos seus metabolitos é observada apenas na porção apical (luminal) do epitélio gastrointestinal.,

Lubiprostone, via activação dos canais apicos ClC-2 nas células epiteliais intestinais, contorna a acção antissecretória dos opiáceos que resulta da supressão da excitabilidade dos neurónios secretomotores.a activação da ClC – 2 pela lubiprostone demonstrou também estimular a recuperação da função da barreira mucosa e reduzir a permeabilidade intestinal através da restauração de complexos proteicos de junção apertada em estudos ex vivo do intestino isquémico de suínos.,

Farmacodinâmica

Embora os efeitos farmacológicos de lubiprostona em humanos ainda não foram totalmente avaliadas, estudos em animais têm mostrado que a administração oral de lubiprostona aumenta de íons cloreto transporte no lúmen intestinal, aumenta a secreção de fluído nas entranhas, e melhora o trânsito fecal.após administração oral, as concentrações de lubiprostone no plasma estão abaixo do nível de quantificação (10 pg/mL)., Assim, os parâmetros farmacocinéticos padrão, tais como a área sob a curva (AUC), a concentração máxima (Cmax) e a semi-vida (t½), não podem ser calculados de forma fiável. No entanto, foram caracterizados os parâmetros farmacocinéticos do M3 (apenas o metabolito activo mensurável do lubiprostone).

> Absorção

Pico das concentrações plasmáticas de M3, após uma dose oral única de 24 mcg de lubiprostona, ocorreu em cerca de 1,1 horas. A Cmax foi de 41, 5 pg/mL e a AUC0-t média foi de 57, 1 pg•hr/mL., A AUC0-t do M3 aumenta proporcionalmente à dose após doses únicas de 24 mcg e 144 mcg de lubiprostone (6 vezes a dose máxima recomendada de 24 mcg).

efeito alimentar

foi realizado um estudo com uma dose única de 72 mcg de lubiprostone marcado com 3H (3 vezes a dose máxima recomendada de 24 mcg) para avaliar o potencial de um efeito alimentar na absorção, metabolismo e excreção de lubiprostone. Os parâmetros farmacocinéticos da radioactividade total demonstraram que a Cmax diminuiu 55% enquanto a AUC0-∞ se manteve inalterada quando lubiprostone foi administrado com uma refeição rica em gorduras., A relevância clínica do efeito dos alimentos na farmacocinética da lubiprostone não é clara. No entanto, lubiprostone foi administrado com alimentos e água na maioria dos ensaios clínicos.estudos in vitro de ligação às proteínas indicam que a lubiprostone se liga aproximadamente a 94% às proteínas plasmáticas humanas.

eliminação

metabolismo

Lubiprostona é rápida e extensivamente metabolizada por redução de 15 posições, oxidação-β da cadeia α, e ω-oxidação da cadeia ω., Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos indicam que as isoenzimas do citocromo P450 não estão envolvidas no metabolismo da lubiprostone. Outros estudos in vitro indicam que o M3, um metabolito do lubiprostone, é formado pela redução da fracção 15-carbonil a uma fracção hidroxi pela microssómica carbonil redutase. O M3 representa menos de 10% da dose de lubiprostone marcado radioactivamente.estudos em animais demonstraram que o metabolismo da lubiprostone ocorre rapidamente no estômago e jejuno, muito provavelmente na ausência de qualquer absorção sistémica.,não foi detectada excreção de Lubiprostona no plasma; contudo, o M3 tem uma t que varia entre 0, 9 e 1, 4 horas. Após uma dose oral única de 72 mcg de lubiprostone marcado com 3H, 60% da radioactividade total administrada foi recuperada na urina em 24 horas e 30% da radioactividade total administrada foi recuperada nas fezes em 168 horas. Lubiprostone e M3 são detectados apenas em quantidades vestigiais em fezes humanas.populações específicas

doentes do sexo masculino e feminino

a farmacocinética do M3 foi semelhante entre indivíduos do sexo masculino e feminino.,

doentes com compromisso Renal

dezasseis indivíduos, 34 a 47 anos de idade (8 indivíduos com compromisso renal grave que necessitaram de hemodiálise e 8 indivíduos de controlo com função renal normal ), receberam uma dose oral única de 24 mg de Amitiza. Após a administração, as concentrações plasmáticas de lubiprostone estavam abaixo do limite de quantificação (10 pg/mL). As concentrações plasmáticas de M3 situaram-se dentro do intervalo de exposição resultante da experiência clínica anterior com o Amitiza.,

os doentes com compromisso hepático

vinte e cinco indivíduos, 38 a 78 anos de idade (9 com compromisso hepático grave , 8 com compromisso hepático moderado e 8 com função hepática normal), receberam 12 mcg ou 24 mcg de Amitiza em condições de jejum. Após administração, as concentrações plasmáticas de lubiprostone estavam abaixo do limite de quantificação (10 pg/mL), exceto para dois indivíduos. Em indivíduos com disfunção moderada e grave, A C e a AUC do metabolito activo da lubiprostona M3 foram aumentadas, tal como demonstrado no quadro 5.,Tabela 5: parâmetros farmacocinéticos do metabolito M3 para indivíduos com função hepática Normal ou deficiente após administração de Amitiza

estes resultados demonstram que existe uma correlação entre o aumento da exposição do M3 e a gravidade da insuficiência hepática.

estudos de interacção medicamentosa

com base nos resultados de estudos in vitro em microssomas humanos, existe uma baixa probabilidade de interacções farmacocinéticas entre fármacos com lubiprostone., Além disso, estudos in vitro em humanos fígado microsomes demonstrar que lubiprostona não inibe o citocromo P450 isoformas 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, ou 2E1, e estudos in vitro de culturas primárias de hepatócitos humanos não mostram a indução do citocromo P450 isoformas 1A2, 2B6, 2C9 e 3A4 pelo lubiprostona. Com base na informação disponível, não se prevêem interacções medicamentosas mediadas por bindingâ€de significado clínico.,

ensaios clínicos

obstipação idiopática crónica em adultos

foram realizados dois estudos de concepção idêntica, em dupla ocultação, controlados com placebo, em doentes com CIC., CIC foi definida como, em média, menos de 3 Sbm por semana (uma SBM é um movimento de entranhas, ocorrendo na ausência de usar laxante), juntamente com um ou mais dos seguintes sintomas de constipação por pelo menos 6 meses antes da randomização: 1) muito difícil fezes durante, pelo menos, um quarto de todos os movimentos intestinais; 2) sensação de evacuação incompleta de pelo menos um quarto de todos os movimentos intestinais; e 3) a esticar-se com a defecação, pelo menos, um quarto do tempo.,

Após um período de baseline / washout de 2 semanas, um total de 479 doentes (idade média de 47 anos; 89% do sexo feminino; 81% caucasianos, 10% afro-americanos, 7% hispânicos, 2% Asiáticos, 11% pelo menos 65 anos de idade) foram aleatorizados e receberam Amitiza 24 mcg duas vezes por dia ou placebo duas vezes por dia durante 4 semanas. O objectivo primário dos estudos foi a frequência de SBM. Os estudos demonstraram que os doentes tratados com Amitiza tiveram uma frequência mais elevada de SBMs durante a primeira semana do que os doentes tratados com placebo. Em ambos os estudos, foram também observados resultados semelhantes aos da Semana 1 nas semanas 2, 3 e 4 da terapêutica (Tabela 6).,

Tabela 6: Adulto Espontâneo Movimento do Intestino Taxas de Freqüência* (Estudos de Eficácia)

Em ambos os estudos, Amitiza demonstrado aumentos na porcentagem de pacientes que apresentaram Sbm dentro das primeiras 24 horas após a administração, quando comparado ao placebo (57% vs. 37% no Estudo 1 e 63% vs. 32% no Estudo 2, respectivamente). Da mesma forma, o tempo para a primeira SBM foi mais curto para os pacientes que receberam Amitiza do que para aqueles que receberam placebo.,sinais e sintomas relacionados com obstipação, incluindo inchaço abdominal, desconforto abdominal, consistência nas fezes e esforço, bem como avaliações da gravidade da obstipação, também foram melhorados com o Amitiza versus placebo. Os resultados foram consistentes em análises de subpopulação para o sexo, raça e idosos com pelo menos 65 anos de idade.

durante um estudo de privação aleatorizado de 7 semanas, os doentes que receberam Amitiza durante um período de tratamento de 4 semanas foram então aleatorizados para receber placebo ou para continuar o tratamento com Amitiza., Em doentes tratados com Amitiza aleatorizados para placebo, as taxas de frequência da SBM voltaram aos valores basais no período de 1 semana e não resultaram num agravamento em comparação com os valores basais. Os doentes que continuaram com Amitiza mantiveram a sua resposta à terapêutica durante as 3 semanas adicionais de tratamento.

obstipação induzida pelos opióides em adultos com dor crónica não cancerígena

a eficácia de Amitiza no tratamento da CMO em doentes a receber terapêutica opióide para dor crónica não relacionada com o cancro foi avaliada em três estudos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo., No estudo 1, A Idade Média foi de 52 anos (intervalo de 20 a 82) e 63% eram mulheres. No estudo 2, a idade mediana foi de 50 anos (intervalo de 21 a 77) e 64% eram mulheres. No estudo 3, a idade mediana foi de 50 anos (intervalo de 21 a 89) e 60% eram mulheres. Os doentes estavam a receber terapêutica opióide estável durante, pelo menos, 30 dias antes do rastreio, que deveria continuar durante o período de tratamento de 12 semanas. No início, as doses diárias médias equivalentes de morfina oral (MEDDs) foram de 99 mg e 130 mg para os doentes tratados com placebo e com Amitiza, respectivamente, no estudo 1., Os valores médios basais foram de 237 mg e 265 mg para os doentes tratados com placebo e com Amitiza, respectivamente, no estudo 2. No estudo 3, Os Medd média basais foram 330 mg e 373 mg para os doentes tratados com placebo e com Amitiza, respectivamente. O questionário Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) foi administrado aos doentes no início e mensalmente durante o período de tratamento para avaliar o controlo da dor., Os pacientes tinham documentado de opiáceos, constipação induzida na linha de base, definido como tendo menos de 3 espontâneo movimentos intestinais (Sbm) por semana, com pelo menos 25% da Sbm associado a uma ou mais das seguintes condições: (1) difícil muito difícil a consistência das fezes; (2) moderada a muito grave esforço; e/ou (3) tendo uma sensação de evacuação incompleta. O uso de laxante foi interrompido no início do período de triagem e durante todo o estudo., Com excepção do período de 48 horas antes da primeira dose e durante pelo menos 72 horas (Estudo 1) ou 1 semana (Estudo 2 e estudo 3) após a primeira dose, foi permitida a utilização de medicação de emergência nos casos em que não ocorreu qualquer movimento intestinal num período de 3 dias. A mediana da frequência semanal de SBM no início foi de 1, 5 para os doentes com placebo e de 1, 0 para os doentes com Amitiza no estudo 1 e, tanto para o estudo 2 como para o estudo 3, a mediana da frequência semanal de SBM no início foi de 1, 5 para ambos os grupos de tratamento.

no estudo 1, doentes a receber não-difenil-heptano (p. ex., os opiáceos não metadona (n = 431) foram aleatorizados para receber placebo (n = 217) ou Amitiza 24 mcg duas vezes por dia (n = 214) durante 12 semanas. A análise primária de eficácia foi uma comparação da proporção de “respondedores globais” em cada braço de tratamento. Um doente foi considerado um “respondedor global” se foi notificada uma melhoria ≥1 Mbh em relação ao valor basal para todas as semanas de tratamento para as quais estavam disponíveis dados e ≥3 SGB/semana durante pelo menos 9 das 12 semanas de tratamento. A proporção de doentes no estudo 1 que se qualificou como “respondedor global” foi de 27.,1% no grupo a receber Amitiza 24 mcg duas vezes por dia, em comparação com 18, 9% dos doentes a receber placebo duas vezes por dia (diferença de tratamento = 8, 2%; Valor de p = 0, 03). O exame dos subgrupos de género e raça não identificou diferenças na resposta ao Amitiza entre estes subgrupos. Foram demasiado poucos os doentes idosos (≥65 anos de idade) para avaliar adequadamente as diferenças nos efeitos nesta população.no estudo 2, os doentes a receber opióides (N = 418) foram aleatorizados para receber placebo (n = 208) ou Amitiza 24 mcg duas vezes por dia (N = 210) durante 12 semanas., O estudo 2 não excluiu doentes a receber opióides difenil-heptano (por exemplo, metadona). O desfecho primário de eficácia foi a alteração média da linha de base em SBM freqüência na Semana 8; 3.3 vs. 2,4 para Amitiza e doentes tratados com placebo, respectivamente; tratamento de diferença = 0.9; p-valor = 0.004. A proporção de pacientes no estudo 2 qualificando-se como um “respondedor global”, conforme pré-especificado no estudo 1, foi de 24% no grupo que recebeu Amitiza em comparação com 15% dos pacientes que receberam placebo., No subgrupo de pacientes no Estudo 2, tendo diphenylheptane opiáceos (linha de base média MEDDs de 691 mg e 672 mg para o placebo e Amitiza pacientes, respectivamente), a proporção de pacientes qualificando como uma “total de respondentes” foi de 20,5% (8/39) no grupo recebendo Amitiza em comparação a 6,3% (2/32) dos doentes que receberam placebo. O exame dos subgrupos de género e raça não identificou diferenças na resposta ao Amitiza entre estes subgrupos. Foram demasiado poucos os doentes idosos (≥65 anos de idade) para avaliar adequadamente as diferenças nos efeitos nesta população.,no estudo 3, os doentes a receber opióides (N = 451) foram aleatorizados para placebo (n = 216) ou Amitiza 24 mcg duas vezes por dia (n = 235) durante 12 semanas. O estudo 3 não excluiu doentes a receber opióides difenil-heptano (por exemplo, metadona). O objectivo primário de eficácia foi a alteração, em relação aos valores basais, da frequência de mbH na semana 8. O estudo não demonstram uma melhoria estatisticamente significativa na SBM taxas de freqüência na Semana 8 (alteração média da linha de base de 2,7 vs. 2,5 para Amitiza e doentes tratados com placebo, respectivamente; tratamento de diferença = 0.2; p-valor = 0.76)., A proporção de pacientes no estudo 3 qualificando-se como um “respondedor global”, conforme pré-especificado no estudo 1, foi de 15% nos pacientes que receberam Amitiza em comparação com 13% dos pacientes que receberam placebo. No subgrupo de pacientes no Estudo 3, tendo diphenylheptane opiáceos (linha de base média MEDDs de 730 mg e 992 mg para o placebo e Amitiza pacientes, respectivamente), a proporção de pacientes qualificando como uma “total de respondentes” foi de 2% (1/47) no grupo recebendo Amitiza em comparação a 12% (5/41) dos doentes que receberam placebo.,

Síndrome do Intestino Irritável Com Constipação

Dois duplo-cegos, placebo-controlados, de estudos de design semelhantes foram realizados em pacientes adultos com SII-C. SII foi definida como dor ou desconforto abdominal ocorrendo ao longo de pelo menos 6 meses, com duas ou mais dos seguintes procedimentos: 1) aliviado com a defecação; 2) início associado com uma mudança na frequência das evacuações; e 3) início associado a uma alteração na forma das fezes., Os pacientes foram sub-digitado como tendo SII-C, se eles também tiveram duas das três seguintes: 1) <3 espontâneo movimentos intestinais (Sbm) por semana, 2) >25% de fezes duras, e 3) >25% Sbm associada com esticar.

Após 4 semanas de linha de base/período de washout, um total de 1154 pacientes (idade média de 47 anos; 92% do sexo feminino; 77% Branca, 13% de afro-Americanos, 9% Hispânicos, De 0,4%, Asiáticos; 8%, pelo menos, 65 anos de idade) foram randomizados e receberam Amitiza 8 mcg duas vezes ao dia (16 mcg/dia) ou placebo duas vezes ao dia, durante 12 semanas., O desfecho primário de eficácia foi avaliada semanalmente, utilizando-se de um paciente de resposta global no alívio dos sintomas questão com base em um ponto de 7, equilibrado escala (“significativamente pior” para “significativamente aliviado”): “Como você avaliaria sua alívio dos sintomas da SII (abdominal, desconforto/dor, hábitos intestinais e outros sintomas da SII) durante a última semana em comparação com a forma como você se sentia antes de você entrou para o estudo?”

a análise de eficácia primária foi uma comparação da proporção de “respondedores globais” em cada braço., Um doente foi considerado um ” respondedor global “se os critérios para ser designado um” respondedor mensal ” foram cumpridos em pelo menos 2 dos 3 meses do estudo. Um” respondedor mensal “foi definido como um paciente que relatou” significativamente aliviado “durante pelo menos 2 semanas do mês ou pelo menos” moderadamente aliviado ” em todas as 4 semanas desse mês. Durante cada período de avaliação mensal, os doentes que relataram alívio “moderadamente pior” ou “significativamente pior”, um aumento no uso de medicação de emergência, ou aqueles que interromperam devido à falta de eficácia, foram considerados não-respondedores.,

A percentagem de doentes no estudo 1 que se qualificou como “respondedor global” foi de 14% no grupo a receber Amitiza 8 mcg duas vezes por dia, em comparação com 8% dos doentes a receber placebo duas vezes por dia. No estudo 2, 12% dos doentes no grupo Amitiza 8 mcg foram “respondedores globais” versus 6% dos doentes no grupo placebo. Em ambos os estudos, as diferenças de tratamento entre os grupos placebo e Amitiza foram estatisticamente significativas.,

resulta em homens

os dois estudos aleatorizados, controlados com placebo, com dupla ocultação, incluíram 97 (8%) doentes do sexo masculino, o que é insuficiente para determinar se os homens com IBS-C respondem de forma diferente ao Amitiza das mulheres.

durante um intervalo de segurança aleatorizado de 4 semanas após o Estudo 1, os doentes que receberam Amitiza durante o período de tratamento de 12 semanas foram re-randomizados para receber placebo ou para continuar o tratamento com Amitiza., Em doentes tratados com Amitiza que foram “respondedores globais” durante o Estudo 1 e que foram re-randomizados para placebo, as taxas de frequência de SBM não resultaram num agravamento em comparação com os valores basais.