Combinação de beta-Lactam e Aminoglicosídeos ou Cefalosporinas

β-lactâmicos inibem a Plps de bactérias sensíveis, assim interferindo com a síntese da parede celular, e esta classe de antibióticos deve ser a primeira escolha para o tratamento da suscetíveis enterococcal isolados (ver Tabela 202-3)., A resistência relativa às β-lactamas com concentrações inibitórias mínimas (MICs) de penicilina 10 a superiores ou iguais a 100 vezes as dos estreptococos é uma característica bem descrita dos enterococos. Muitas estirpes também são tolerantes a β-lactamas, ou seja, não são mortas com concentrações de antibióticos até 16 vezes mais elevadas do que a CIM.A actividade mais potente é observada com as aminopenicilinas (por exemplo, ampicilina) e ureidopenicilinas, seguidas de penicilina G e imipenem., Embora o MIC ponto de interrupção definido pelo Clinical and Laboratory Standards Institute para ampicillin susceptibilidade é inferior a 16 mg/L, altas doses de ampicilina pode atingir concentrações plasmáticas superiores a 150 mg/L, o que levou à sugestão de que os isolados com ampicilina MICs menor ou igual a 64 mg/L pode ser tratada com sucesso com doses de 18 a 30 g/dia de ampicilina ou ampicilina-sulbactam95 geralmente combinada com um aminoglicosídeo (veja mais adiante) apesar de existirem poucos dados de segurança para uso de alta dose de beta-lactam regime.,a resistência às penicilinas e carbapenemas é geralmente encontrada em isolados clínicos de E. faecium e raramente em E. fecalis. Os mecanismos de resistência no E. faecium parecem envolver a expressão de um alelo resistente pbp5 (pbp5-R) (cuja sequência de ADN difere da do pbp5 susceptível em cerca de 5%)96 com afinidade diminuída para a ampicilina.Uma estirpe laboratorial de E., foi também referido o faecium com um mecanismo independente das PPBP de resistência ao β-lactame envolvendo uma nova via de transpeptidação do peptidoglicano, embora até agora não se tenha encontrado nenhum isolado clínico que exiba este mecanismo. a resistência ao β-Lactam na E. fecalis pode ser mediada pela produção de uma β-lactamase enzima99; embora raras, ocasionais estirpes de surto que abrigam esta enzima tenham sido relatadas, principalmente nos Estados Unidos e na Argentina., É importante notar que a presença desta enzima não é detectada através de testes de susceptibilidade de rotina e, portanto, devem ser considerados testes específicos para a β-lactamase na endocardite ou infecções enterocócicas graves.Verificou-se que algumas estirpes de E. faecalis são susceptíveis à ampicilina,mas resistentes à penicilina e ao imipenem 101, embora o mecanismo desta discrepância na susceptibilidade ao β-lactame seja desconhecido.deve ser utilizado um regime bactericida para o tratamento da endocardite enterocócica (ver figos., 202-2 e 202-3) e também é recomendado para qualquer outra infecção endovascular. No entanto, tal como mencionado anteriormente, Os β-lactâmicos não são bactericidas para o enterococo, mas um efeito sinérgico e bactericida é geralmente obtido com a adição de um aminoglicosido. In vitro, sinergismo em enterococos é definido como maior que ou igual a 2 log10 aumento de matar em 24 horas pela combinação, em comparação com o β-lactam (ou glicopeptídeos; veja mais adiante) somente quando a concentração de aminoglicosídeo não tem qualquer efeito sobre a curva de crescimento do microorganismo (99.,Diminuição de 9% em relação ao inóculo bacteriano inicial resultante da combinação de antibióticos). Os aminoglicosidos, a gentamicina e a estreptomicina são os dois únicos compostos recomendados para atingir este efeito sinérgico na prática clínica. A utilização de outros aminoglicosidos para este fim é desencorajada (ver mais adiante).

o grupo de Alto nível de resistência (HLR) para aminoglicosídeos é definida pelo crescimento em concentrações de 2000 mg/L e 500 mg/L de estreptomicina e gentamicina, respectivamente, no brain heart infusion (BHI agar ou 1000 mg/L de estreptomicina quando usando BHI caldo., A presença de HLR tanto para a gentamicina como para a estreptomicina elimina o efeito sinérgico destes compostos na prática clínica. O aparecimento de enterococos com HLR para ambos os aminoglicosidos foi relatado em 1983102 e tem aumentado desde então tanto em E. faecalis e E. faecium. HLR para a gentamicina é principalmente devido a presença de um bifuncional aminoglicosídeo-a modificação enzimática, AAC(6′)-ou seja-APH(2″)-Ai, que confere alto nível de resistência a gentamicina (bem como HLR e/ou resistência a um sinergismo com a tobramicina, netilmicin, sisomycin, canamicina, e amicacina, mas não estreptomicina)., O HLR à estreptomicina pode ser devido a mutações na subunidade ribossómica 30S103 e à presença de uma adeniltransferase da estreptomicina.A avaliação da presença de HLR tem sido o padrão de cuidado para o tratamento de todos os isolados enterocócicos que causam infecções Endovasculares ou graves. Como ressalva, isolados raros de E. faecalis e E. faecium (e E. gallinarum), cujos MICs de gentamicina são inferiores a 500 mg / L (i.e.,, relatado como não HLR para gentamicina), pode ser resistente ao efeito sinérgico da combinação com um agente da parede celular devido à presença da enzima APH(2″)-Ic ou outros mecanismos ainda não identificados. Por conseguinte, esta situação deve ser considerada em doentes que não respondem adequadamente à terapêutica combinada com aminoglicosidos com isolados notificados como não tendo HLR a aminoglicosidos.não se recomenda o tratamento de infecções enterocócicas (excepto possivelmente arbekacina e tobramicina em E., faecalis, sem HLR à gentamicina; veja mais adiante), porque (1) como mencionado anteriormente, o mecanismo comum de resistência à gentamicina em isolados clínicos é mediada pela Aac(6′)-ou seja-Aph(2″)-Ia-enzima que confere resistência ao sinergismo com todos os aminoglicosídeos comumente disponíveis nos Estados Unidos, exceto estreptomicina; (2) E., faecium (como espécies características) produz um aminoglicosídeo enzima, 6′-acetyltransferase (6′-Aac), que resulta em maior MICs de tobramicina, bem como canamicina, netilmicin, e sisomicin, resultando na perda do efeito sinérgico com parede celular agentes; e (3) o aph(3′)-IIIa (gene que codifica um canamicina/neomycin phosphotransferase) é comumente encontrado em enterococos e confere HLR resistência e/ou a resistência à sinergismo com amicacina e canamicina., No Japão, o aminoglicosídeo arbekacina é aprovado para uso clínico, e este composto parece ser mais estável à ação da enzima Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia. Também foi demonstrado que a arbekacina exibiu sinergismo in vitro quando combinada com ampicilina contra 40% dos enterococos possuindo a enzima bifuncional.Por conseguinte, este composto pode ser útil para certos isolados com HLR para aminoglicosidos.tipicamente, as cefalosporinas têm fraca actividade contra todas as espécies de enterococos, com duas excepções., A primeira é a ceftriaxona (ou cefotaxima) em associação com a ampicilina utilizada no tratamento da endocardite produzida por isolados de E. fecalis que exibem HLR a todos os aminoglicosidos (ver Fig. 202-2).105,106 A justificativa para essa abordagem é baseada na observação de que baixas concentrações de um aminopenicillin pode ser capaz de parcialmente saturação de baixo peso molecular Plps 4 e 5, mas não Plps 2 e 3, que pode participar ativamente na síntese da parede celular bacteriana., A adição de cefotaxima (ou ceftriaxona) pode produzir saturação total de PBPs 2 e 3, produzindo o efeito sinérgico bactericida effect107 em E. faecalis. (Este efeito não é observado em isolados clínicos de E. faecium.) Num ensaio aberto e não randomizado em Espanha, 43 doentes com endocardite E. faecalis foram tratados com sucesso (a taxa de cura clínica aos 3 meses foi de 67, 4%) com a associação de ceftriaxona (2 g de 12 em 12 horas) e ampicilina (2 g de 4 em 4 horas), administrada durante 6 semanas.,Um estudo recente observacional, não randomizado, comparativo de coorte multicêntrico em 17 hospitais espanhóis e 1 italianos comparou ampicilina-gentamicina versus ampicilina-ceftriaxona para endocardite E. faecalis. Não houve diferenças na mortalidade durante o tratamento antimicrobiano (22% vs. 21%, P =.81) ou após 3 meses de seguimento (8% vs. 7%, P = .72), na falência do tratamento que requer uma alteração nos antimicrobianos (1% vs. 2%, P = .54), ou em recidivas (3% vs. 4%, P = .67)., De importância, a interrupção do tratamento com antibióticos devido a acontecimentos adversos (principalmente devido a aumentos nos valores de creatinina) foi muito mais frequente no braço da gentamicina do que em doentes a receber ampicilina mais ceftriaxona (25% vs. 1%, P

.001), (≥25% aumento na concentração de creatinina basal; 23% vs. 0%, P

.001), indicando que a ceftriaxona-ampicilina é uma boa alternativa em doentes em risco de toxicidade aminoglicosídica se não for a terapêutica de escolha.,106 Ceftobiprole e ceftaroline são exemplos de uma nova geração de cefalosporinas com maior afinidade para Plps de muitas espécies resistentes ao, principalmente PBP2a de S. aureus resistentes à meticilina, que têm relativamente boa atividade contra isolados clínicos de E. faecalis, mas não ampicilina-resistentes de E. faecium.O ceftobiprol tem uma actividade potente contra estirpes de E. faecalis produtoras de β–lactamase e resistentes à vancomicina, exibindo sinergismo com aminoglicosidos contra isolados seleccionados de E. faecalis, e a sua actividade foi comparável à ampicilina num modelo in vivo de peritonite do rato.108