Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, em Tucson, Arizona) é um iminopyrrolidone e isómero de 1-carboxamido-2-ciano-aziridine, que foi desenvolvido na década de 1960 como imunoestimulantes agente para o uso adjuvante no tratamento do câncer . Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobiciclo.- hexan-2-ona) pertence a uma nova classe de medicamentos anticancerígenos que induzem apoptose tumoral, aumentando a quantidade de espécies reativas de oxigênio em células cancerosas, que já estão sob estresse oxidativo., O principal mecanismo antitumor é a capacidade celular reduzida de desmembrar espécies reativas de oxigênio através da ligação de compostos com grupos sulfidrilo, como a glutationa. Isto resulta na acumulação destas espécies reactivas de oxigénio, com subsequente redução do potencial da membrana mitocondrial e consequente tumefacção e perturbação mitocondriais associadas, fuga de citocromo C e activação de um mecanismo de apoptose dependente da caspase-8 ., O Imexon também inibe a tradução proteica, como foi demonstrado num estudo sobre o efeito do imexon como inibidor do factor-1 alfa induzido pela hipoxia, que é um factor de sobrevivência principal para as células tumorais que crescem num ambiente de oxigénio baixo . Imexon não reduziu a transcrição do novo factor-1 alfa indutor de hipoxia, mas reduziu a sua síntese. Este efeito inibitório na tradução não foi específico, mas foi parte de uma redução geral na tradução proteica causada pelo imexon.,tanto in vitro como em modelos animais pré-clínicos, imexon demonstrou actividade contra uma gama de células tumorais, com uma actividade particularmente elevada nas células da linhagem das células B. Outros dados pré-clínicos também mostraram atividade contra uma variedade de células tumorais e linhas celulares, incluindo câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de próstata . Em todos os estudos de fase I e fase I/II publicados subsequentemente, a doença estabilizou em doentes individuais com neoplasias avançadas de vários tipos., Houve respostas parciais ou completas em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas, melanoma, cancro da mama e linfoma de Hodgkin .quando associado com docetaxel ou dacarbazina, o imexon tem actividade sinérgica no melanoma e linhas celulares do mieloma . Isto deve-se provavelmente à depleção da glutationa celular pelo imexon, com subsequente redução da atividade da glutationa-S-transferase. In vitro, o aumento da actividade da glutationa-S-transferase foi associado à resistência ao docetaxel, enquanto a redução da actividade enzimática conduz a um aumento da citotoxicidade induzida pelo docetaxel ., Outros estudos demonstraram que as células cancerígenas da mama com expressão aumentada dos genes redox, tais como a glutationa-S-transferase, estavam associadas à ausência de resposta do docetaxel . Nos modelos de xenograft de ratinhos e nas linhas celulares do carcinoma pancreático humano, verificou-se uma sinergia entre imexon e gemcitabina.,

estudos de Observação Em campo aberto, de fase I/II de estudo em 33 pacientes com recidivado ou refratário mieloma múltiplo que foram dadas intravenosa imexon 50-1000 mg/m2), 20 desenvolvidos doença progressiva, uma alcançado uma menor resposta, definida como redução no soro de proteína M, de 25 a 49% e/ou uma redução na urina proteína M de 50-89%, e 12 tiveram doença estável por pelo menos 3 meses . Houve eventos adversos hematológicos em 18; anemia foi relatada com maior frequência, mas apenas dois doentes desenvolveram anemia de grau 3-4., Desenvolveu-se leucopenia ou trombocitopenia de grau 3-4 em três e quatro doentes, respectivamente. Os investigadores não consideraram os acontecimentos adversos hematológicos como estando relacionados com o imexon em 12 dos 18 casos, uma vez que todos os doentes tinham sido fortemente pré-tratados. Os acontecimentos adversos Não-hematológicos mais comuns foram náuseas (n = 27), vómitos (n = 20), cefaleias (n = 11), fraqueza (n = 10), obstipação (n = 6) e fadiga, aumento da creatinina e dor nas costas (quatro cada). Apenas foram observadas cefaleias (n = 1) e deterioração da função renal (n = 2) como reacções adversas de grau 3-4., Uma vez que os doentes com mieloma são particularmente sensíveis a complicações renais, foi realizada uma análise detalhada de todos os acontecimentos adversos notificados para deterioração da função renal. No entanto, os quatro aumentos notificados das concentrações de creatinina foram considerados como relacionados, com toxicidade de grau 3 num doente, que foi o único acontecimento adverso grave registado. Não houve mortes.num estudo aberto de aumento da dose em 18 adultos com melanomas metastáticos não ressecáveis, o imexon de fase III–IV foi combinado com dacarbazina, com uma extensão de fase II em 50 doentes ., A dose máxima tolerada de imexon foi de 1000 mg/m2. Houve respostas parciais em quatro doentes e doença estável em 17 dos 68 doentes. A mediana da sobrevida livre de progressão e global em todos os doentes foi de 2, 0 e 12 meses. A sobrevivência global nos 31 doentes com actividades normais de lactato desidrogenase no início foi superior a 22 meses. As reacções adversas mais frequentemente notificadas neste estudo foram náuseas (n = 52), fadiga (n = 48), vômitos (n = 35), diarréia (n = 31), constipação (n = 28), anemia (n = 26), febre (n = 24) e anorexia (n = 23)., Dois doentes tinham neutropenia de grau 3-4, dois tinham trombocitopenia de grau 3-4 e quatro tinham anemia de grau 3-4. Nos 68 doentes, ocorreram 34 acontecimentos adversos graves durante todos os ciclos terapêuticos. Sete destes casos foram considerados possivelmente relacionados com a terapêutica de investigação, hipoxia (n = 2) e cardiomiopatia restritiva, falência hepatorrenal aguda, edema pulmonar, neutropenia e anemia (uma cada).num estudo de fase I de imexon + gemcitabina intravenoso como terapêutica de primeira linha para o cancro pancreático avançado, 105 adultos receberam 340 ciclos de tratamento ., A dose máxima tolerada de imexon foi de 875 mg/m2; 79 doentes foram avaliáveis. Houve uma resposta parcial confirmada em nove (duração mediana de 8, 7 meses), uma resposta parcial não confirmada em sete, doença estável em 38 (duração mediana de 4, 3 meses) e doença progressiva em 25. Os eventos adversos mais frequentes foram fadiga (n = 77), anemia (n = 71), dor abdominal (n = 55), leucopenia (n = 51) e trombocitopenia (n = 45); levantou enzimas do fígado, hiperbilirrubinemia, dispnéia, tromboembolismo, e lymphopenia também foram relatados.,num estudo de fase I com imexon intravenoso + docetaxel em doentes com cancros da mama avançados, cancros do pulmão de células não-pequenas e cancros da próstata, 34 adultos receberam um total de 108 ciclos de tratamento . A dose máxima tolerada de imexon foi de 1300 mg/m2. Houve duas respostas parciais em casos de carcinoma do pulmão de células não pequenas e cancro da próstata e duas respostas menores em casos de carcinoma da mama e carcinoma do pulmão de células não pequenas. Nove doentes apresentaram doença estável (seis com cancro da próstata e três com carcinomas pulmonares não-pequenos)., Seis doentes apresentaram doença estável durante ≥ 3 meses (um com carcinoma da mama, dois com cancros da próstata e três com carcinomas do pulmão de células não pequenas). Os acontecimentos adversos de grau 3-4 mais frequentes foram neutropenia (n = 26 doentes; 6, 5%), fadiga (n = 24), anemia (n = 20), linfopenia (n = 19%), dispneia (n = 14) e diarreia (n = 14). A reacção adversa mais frequente limitadora da dose, dor torácica/dor na parede torácica de grau 3 não cardíaca, ocorreu durante ou pouco após a perfusão de imexon em quatro doentes. Outras reacções adversas frequentes de baixo grau incluíram náuseas (n = 20) e anorexia (n = 16)., Anormalidades laboratoriais incluídas grau 1-2 hipomagnesemia (n = 12), hipercalemia (n = 6), hypoalbuminemia (n = 5), hipocalemia (n = 4), hipocalcemia (n = 3), hiponatremia, levantou transaminases e bilirrubina (dois de cada), e levantou creatinina (n = 1).