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Resumo

• O átomo de molibdênio é parte do molibdênio cofactor no sítio ativo das quatro enzimas em seres humanos: sulfito-oxidase, xantina oxidase, aldeído oxidase, e mitocondrial amidoxime redução do componente. (Mais informações)
• o excesso de ingestão de molibdénio causa doenças fatais de deficiência em cobre em animais herbívoros., Seu rúmen é o local de alta geração de sulfeto, e a interação do molibdênio com enxofre resulta na formação de tiomolibdatos. Tetratiomolibdato, um tiomolibdato com quatro átomos de enxofre, pode formar complexos com cobre impedindo sua absorção e bloqueando a atividade de enzimas dependentes de cobre. (Mais informações)
• em seres humanos, a terapia com tetratiomolibdato foi desenvolvida para a doença de Wilson, uma doença genética na qual a acumulação de cobre nos tecidos leva a danos hepáticos e cerebrais., Mais recentemente, o uso de tetratiomolibdato tem sido explorado para o tratamento de câncer e doenças inflamatórias. (Mais informação) mutações
• na Via biossintética do cofactor de molibdénio levam à deficiência combinada de todas as enzimas dependentes do molibdénio. Deficiência de cofator de molibdênio Tipo A é devido a mutações no gene MOCS1, enquanto deficiência de tipo B é causada por mutações no MOCS2., As deficiências do tipo A e do tipo B resultam na perda da actividade da sulfito oxidase, também observada em deficiência isolada de sulfito oxidase e caracterizada por anomalias neurológicas graves em doentes afectados. (Mais informações) estão a ser consideradas novas opções de tratamento para a deficiência de cofactor de molibdénio. A suplementação do monofosfato de piranopterina cíclica a doentes com deficiência de tipo A pode corrigir a perturbação metabólica e prevenir a deterioração neurológica. Os doentes com deficiência de Tipo B não carecem desta molécula, pelo que não podem beneficiar deste tratamento., No entanto, um estudo recente mostrou que a suplementação com piridoxina nestes pacientes poderia aliviar o sofrimento através da abolição das convulsões. (Mais informações)
• o teor de molibdênio dos alimentos depende do teor de molibdênio dos solos, que pode variar consideravelmente. A variação na incidência de câncer esofágico em todo o mundo tem sido ligada ao conteúdo de molibdênio nos solos e alimentos. Observações semelhantes foram feitas a fim de identificar os fatores associados com o longo período de vida de uma população. (Mais informações)

molibdênio é um elemento vestigial essencial para praticamente todas as formas de vida., Ele funciona como um cofactor para uma série de enzimas que catalisam importantes transformações químicas nos ciclos globais de carbono, nitrogênio e enxofre (1). Assim, enzimas dependentes de molibdênio não são apenas necessárias para a saúde humana, mas também para a saúde do nosso ecossistema.

função

a forma biológica do átomo de molibdénio é uma molécula orgânica conhecida como o cofator de molibdénio (Moco) presente no local activo das enzimas contendo Moco (molibdenzimas) (2)., Em humanos, o molibdênio é conhecida por funcionar como um cofactor para quatro enzimas:

• Sulfito oxidase catalisa a transformação de sulfito a sulfato, uma reação que é necessário para o metabolismo de enxofre contendo aminoácidos (metionina e cisteína).
• xantina oxidase cataliza a degradação dos nucleótidos (precursores do ADN e do ARN) para formar ácido úrico, o que contribui para a capacidade antioxidante plasmática do sangue.,aldeído oxidase e xantina oxidase catalisam reações de hidroxilação que envolvem um número de moléculas diferentes com estruturas químicas similares. A xantina oxidase e a aldeído oxidase também desempenham um papel no metabolismo de drogas e toxinas (3).
• componente redutor da amidoxima mitocondrial (mARC) foi descrito apenas recentemente (4), e a sua função precisa está sob investigação. Estudos iniciais mostraram que o mARC forma um sistema enzimático de três componentes com citocromo b5 e NADH citocromo b5 redutase que catalisa a desintoxicação de bases mutagénicas n-hidroxiladas (5).,

destas enzimas, sabe-se que a sulfito oxidase é crucial para a saúde humana. A xantinúria hereditária, caracterizada por uma deficiência na xantina oxidase (tipo 1) ou por uma deficiência tanto na xantina oxidase quanto na aldeído oxidase (tipo 2), pode ser assintomática (6). No entanto, em menos de metade dos casos, os indivíduos afetados apresentam uma série de problemas de saúde de gravidade variável (7, 8).um estudo recente revelou que a ingestão de molibdénio de 500 µg/dia e 1500 µg/dia de sorgo aumentou a excreção urinária de cobre (2)., Contudo, os resultados de um estudo mais recente, bem controlado, indicaram que ingestões dietéticas muito elevadas de molibdénio (até 1500 µg/dia) não afectaram negativamente o estado nutricional do cobre em oito jovens saudáveis (9).verificou-se que o excesso de molibdénio na dieta resulta em deficiência em cobre em animais herbívoros (ruminantes). No trato digestivo dos ruminantes, a formação de compostos contendo enxofre e molibdênio, conhecidos como tiomolibdatos, previne a absorção de cobre e pode causar distúrbios fatais dependentes do cobre (10)., Tetratiomolibdato (TM) é uma molécula que pode formar complexos de alta afinidade com cobre, controlar o cobre livre (cobre que não está ligado à ceruloplasmina), e inibir as chaperonas de cobre e enzimas contendo cobre (11, 12). A capacidade da TM de baixar os níveis de cobre livre é explorada no tratamento da doença de Wilson, uma doença genética caracterizada pela acumulação de cobre nos tecidos responsáveis por distúrbios hepáticos e neurológicos. O agravamento neurológico tem sido associado a níveis tóxicos de cobre livre no soro de doentes neurologicamente presentes., A terapia TM parece ser capaz de estabilizar o estado neurológico e prevenir a deterioração neurológica nestes pacientes, ao contrário do tratamento inicial padrão de escolha (13).

O cobre é também um cofactor necessário para as enzimas envolvidas na inflamação e angiogénese, conhecidas por acelerar a progressão do cancro e metástases. Foram iniciados estudos de depleção de cobre em doentes com doença maligna avançada, com o objetivo de prevenir a progressão da doença ou recidiva., Estes ensaios-piloto mostraram resultados promissores em indivíduos com cancro renal metastático (14), cancro colorectal metastático (15) e cancro da mama com alto risco de recidiva (16). A TM foi relativamente bem tolerada e estabilizada ou preveniu recaídas em correlação com a depleção de cobre., A eficácia da TM também é investigada em modelos animais de doenças inflamatórias e imunes relacionadas (17, 18) e, neste momento, são necessários estudos clínicos para avaliar se a depleção de cobre poderia estabilizar doenças e melhorar a sobrevivência no ser humano, como sugerido por um ensaio de terapia TM com pacientes com cirrose biliar (19).deficiência de molibdénio na dieta nunca foi observada em pessoas saudáveis (2).,o único caso documentado de deficiência adquirida de molibdênio ocorreu em um paciente com doença de Crohn em nutrição parentérica total a longo prazo (TPN) sem molibdênio adicionado à solução de TPN (20). O paciente desenvolveu batimentos cardíacos e respiratórios rápidos, dores de cabeça e cegueira noturna, e finalmente ficou em coma. O paciente foi diagnosticado com defeitos na produção de ácido úrico e metabolismo de aminoácidos de enxofre., A condição clínica do paciente melhorou e a intolerância aos aminoácidos desapareceu quando a solução de TPN foi descontinuada e suplementada com molibdênio na forma de molibdato de amônio (160 µg/dia) (20).porque o molibdênio funciona apenas na forma do Moco em seres humanos, qualquer perturbação do metabolismo do Moco pode perturbar a função de todas as molibdoenzimas., A compreensão atual da essencialidade do molibdênio no ser humano é baseada em grande parte no estudo de indivíduos com distúrbios metabólicos inatos muito raros causados por uma deficiência em Moco. O Moco é sintetizado de novo por uma via metabólica multi-passo que envolve quatro genes: MOCS1, MOCS2, MOCS3 e GPHN (Figura 1). Até à data, foram identificadas mais de 60 mutações que afectam maioritariamente o MOCS1 e o MOCS2 (21).

a ausência de um Moco funcional tem um impacto direto na atividade das molibdoenzimas., As alterações metabólicas especificamente associadas à deficiência na actividade da sulfito oxidase incluem uma acumulação de sulfito, taurina, S-sulfocisteína e tiossulfato (ver Figura 2 abaixo). Este perfil metabólico é idêntico ao observado em deficiência isolada de sulfito oxidase (ISOD), uma condição hereditária causada por mutações no gene SUOX que codifica para sulfito oxidase (22). Em comparação com o ISOD, a deficiência de Moco (MocoD) também afeta a via xantina e leva a uma acumulação de hipoxantina e xantina, e níveis baixos a indetectáveis de ácido úrico no sangue (ver Figura 3 abaixo)., MocoD e ISOD foram diagnosticados em mais de 100 indivíduos em todo o mundo. No entanto, é provável que a incidência global de MocoD seja subestimada como resultado de uma falha no diagnóstico ou notificação (21, 23, 24). Ambos os transtornos resultam de traços recessivos, o que significa que apenas os indivíduos que herdam duas cópias do gene anormal (um de cada pai) desenvolvem a doença. Indivíduos que herdam apenas uma cópia do gene anormal são conhecidos como portadores do traço, mas não exibem quaisquer sintomas., ISOD e MocoD podem ser diagnosticados relativamente cedo na gravidez (10-14 semanas de gestação) por testes de atividade enzimática usando amostras de células amnióticas e villus coriônico e por testes genéticos (23, 25).

MocoD e ISOD, normalmente, ocorrem nos primeiros dias de vida, embora alguns casos de MocoD com o final de apresentação têm sido descritos (26-28)., A perda da atividade de sulfito oxidase em ISOD e MocoD leva a grave disfunção neurológica caracterizada por atrofia cerebral, atraso mental, convulsões intractáveis, e deslocamento de lentes oculares. Atualmente, não é claro se os efeitos neurológicos são resultado da acumulação de um metabolito tóxico, como sulfito, ou produção inadequada de sulfato. Os doentes com ISOD e MocoD foram também encontrados com excreção elevada de semialdeído α-amino adípico (α-AASA) (29)., a acumulação de α-AASA é a assinatura metabólica de uma deficiência Na α-AASA desidrogenase observada em doentes com epilepsia dependente da piridoxina. A deficiência enzimática nestes indivíduos causa um aumento Na α-AASA e na sua forma cíclica piperideína-6-carboxilato (P6C). P6C pode capturar piridoxal-5-fosfato( PLP), a forma ativa da vitamina B6 (Piridoxina), levando a uma deficiência na PLP, que é corrigida com piridoxina suplementar. Foi também observada uma diminuição na PLP no líquido cefalorraquidiano dos doentes com ISOD e MocoD (30)., Não é claro se o sulfito é responsável pela acumulação de α-AASA e pela deficiência em PLP em doentes com ISOD e MocoD. No entanto, a suplementação com piridoxina e ácido fólico em doentes com MocoD normalizou com sucesso o nível de PLP e aboliu as convulsões em dois doentes com mutações em MOCS2 (MocoD Tipo B) (31). Embora medicamentos anti-convulsivos e restrição dietética de aminoácidos contendo enxofre possam ser benéficos em alguns casos (32), não há opções de tratamento para pacientes com mutações nos genes MOCS2, GPHN (MocoD Tipo C), ou SUOX., A suplementação com piridoxina é uma nova opção que está sendo considerada para aliviar características clínicas específicas em pacientes.

foi descrito um tratamento bem sucedido utilizando monofosfato de piranopterina cíclica (cPMP) para doentes com mutações no gene MOCS1, estando em curso um ensaio clínico utilizando uma abordagem retrospectiva para avaliar a sua segurança. O gene MOCS1 controla o passo inicial na Via biossintética Moco, catalisando a conversão do trifosfato de guanosina em cPMP. Assim, os doentes com mutações no gene MOCS1 carecem de cPMP., A administração diária do cPMP a doentes resolveu todas as alterações metabólicas associadas a vias defeituosas de sulfito oxidase e xantina e preveniu novos sinais de deterioração neurológica (33, 34). O diagnóstico precoce e o início do tratamento são essenciais para garantir o sucesso (34). Uma vez que a terapêutica de substituição do cPMP só pode beneficiar o MocoD Tipo A, são necessários métodos de tratamento adicionais.

A dose dietética recomendada (RDA)

a dose dietética recomendada (RDA) para o molibdénio foi revista mais recentemente em janeiro de 2001 (2)., Foi baseado nos resultados de estudos de equilíbrio nutricional realizados em oito jovens saudáveis em condições laboratoriais controladas (35, 36). Os valores de DDR para o molibdénio estão listados no quadro 1 em microgramas (µg)/dia, por idade e sexo. Foram estabelecidos níveis adequados de ingestão (AI) para os lactentes com base na ingestão média de molibdénio a partir do leite humano, exclusivamente.

a Prevenção de Doenças

o câncer de Esôfago

Linxian é uma pequena região no norte da China, onde a incidência de câncer de esôfago e estômago, é muito elevada (10 vezes maior do que a média na China e 100 vezes maior do que a média NOS eua)., O solo nesta região é baixo em molibdênio e outros elementos minerais; portanto, a ingestão de molibdênio dietético também é baixa. Estudos realizados em outras áreas de baixa e alta incidência de câncer esofágico mostrou que o conteúdo de molibdênio e zinco no cabelo e unhas é significativamente menor em habitantes de regiões de alto risco em comparação com manchas Frias. Além disso, os doentes com cancro do esófago apresentam um teor reduzido de oligoelementos em comparação com parentes saudáveis (37, 38).,o aumento da ingestão de nitrosaminas, que são carcinogéneos conhecidos, pode ser um dos vários factores dietéticos e ambientais que contribuem para o desenvolvimento do cancro do esófago em residentes de regiões de alto risco. A adição de molibdato de amónio ao solo pode ajudar a diminuir o risco de cancro do esófago, limitando a exposição à Nitrosamina. Não é claro se a suplementação dietética de molibdênio é benéfica na diminuição do risco de câncer esofágico., Os ensaios de intervenção realizados na área de Linxian utilizando suplementos dietéticos de minerais e vitaminas, incluindo molibdénio (30 µg/dia), não conseguiram diminuir a incidência e as taxas de mortalidade do cancro do esófago ou de outros cancros durante um período de cinco anos (revisto em 39).Rugao é um condado da província de Jiangsu (China) conhecido pela longevidade de seus moradores., A longevidade prolongada dificilmente pode ser atribuída a diferenças significativas nas tradições, estilos de vida ou hábitos alimentares entre os residentes, e a maioria das pessoas longevas não estão relacionadas entre si, limitando a possível influência da genética. No entanto, o condado tem um grande número de solos diferentes, cujas composições podem afetar a distribuição de oligoelementos na água e culturas e, em última análise, estar ligado à saúde humana e longevidade., Correlações significativas foram encontradas entre a proporção de pessoas com mais de 90 anos por 100.000 habitantes e oligoelementos, incluindo molibdênio, em solos, água potável e arroz, que constituem elementos-chave de seu ambiente natural (40). A porcentagem de pessoas de longa vida (>80 anos de idade) em Zhongxiang (Província de Hubei) também estava positivamente ligada ao teor de molibdênio em seu alimento básico, arroz (41)., Nestas regiões, é provável que combinações de oligoelementos contribuem para a saúde ideal e longevidade, em oposição ao único efeito do molibdênio.

Fontes

fontes de Alimentos

A Dieta Total de Estudo, uma pesquisa anual do conteúdo de minerais na dieta Americana típica, indica que a ingestão de molibdênio médias 76 µg/dia para mulheres e 109 µg/dia para homens. Assim, a ingestão habitual de molibdénio está bem acima da RDA para molibdénio. Leguminosas, como feijão, lentilhas e ervilhas, são as fontes mais ricas de molibdênio., Produtos de grãos e nozes são consideradas boas fontes, enquanto produtos de origem animal, frutas e muitos vegetais são geralmente baixos em molibdênio (2). Como o teor de molibdênio das plantas depende do teor de molibdênio do solo e outras condições ambientais, o teor de molibdênio dos alimentos pode variar consideravelmente (38, 42).

Suplementos

Molibdênio em suplementos nutricionais é, geralmente, na forma de molibdato de sódio ou molibdato de amónio (43).a toxicidade dos compostos de molibdénio parece ser relativamente baixa no homem., Níveis séricos aumentados de ácido úrico e ceruloplasmina (uma enzima oxidante de ferro) têm sido relatados em trabalhadores ocupacionalmente expostos em uma usina de torrefação de molibdênio (44). Sintomas semelhantes a gota também foram relatados em uma população armênia consumindo 10 a 15 miligramas (mg) de molibdênio a partir de alimentos diários (45). Noutros estudos, os níveis sanguíneos e urinários de ácido úrico não foram elevados por ingestão de molibdénio até 1,5 mg/dia (2). Houve apenas um relatório de toxicidade aguda relacionada ao molibdênio a partir de um suplemento dietético: um homem adulto supostamente consumiu um total de 13.,5 mg de molibdénio durante um período de 18 dias (300-800 µg/dia) e desenvolveu psicose aguda com alucinações, convulsões e outros sintomas neurológicos (46). No entanto, um estudo controlado em quatro, jovens saudáveis descobriu que doses de molibdênio, variando de 22 µg/dia 1,490 µg/dia (cerca de 1,5 mg/dia), não provocou efeitos adversos graves quando o molibdênio foi dada por 24 dias (35).o Food and Nutrition Board (FNB) do Instituto de medicina encontrou pouca evidência de que o excesso de molibdênio estava associado a resultados adversos para a saúde em pessoas geralmente saudáveis., Para determinar o nível máximo tolerável de ingestão (UL), a FNB seleccionou os efeitos adversos na reprodução em ratos como o índice de toxicidade mais sensível e aplicou um factor de incerteza elevado, dado que foram utilizados dados em animais (2). A UL para molibdênio é listada por faixa etária na Tabela 2.interacções medicamentosas foram encontradas doses elevadas de molibdénio inibem o metabolismo do acetaminofeno em ratos (47); contudo, não se sabe se este efeito ocorre em doses clinicamente relevantes no ser humano.,

recomendação do Instituto Linus Pauling

a DDR para o molibdénio (45 µg / dia para adultos) é suficiente para prevenir a deficiência. Embora a ingestão de molibdênio mais provável para promover a saúde ideal não é conhecido, não há atualmente nenhuma evidência de que ingestões mais elevados do que a RDA são benéficos. A maioria das pessoas nos EUA consomem mais do que molibdênio suficiente em suas dietas, tornando a suplementação desnecessária., Seguindo a recomendação geral do Instituto Linus Pauling para tomar um suplemento multivitamínico / mineral que contém 100% dos valores diários (DV) para a maioria dos nutrientes é provável que fornecer 75 µg/dia de molibdênio, porque o DV para molibdênio não foi revisto para refletir a mais recente RDA. Embora a quantidade de molibdênio atualmente encontrada na maioria dos suplementos multivitamínicos / minerais é maior do que a RDA, é bem abaixo do nível de ingestão superior tolerável (UL) de 2000 µg/dia e deve ser seguro para adultos.,

adultos mais Velhos (>50 anos)

Devido a envelhecimento não tem sido associada com alterações significativas na exigência de molibdênio (2), a nossa recomendação para os idosos é a mesma que para os adultos 50 e mais jovem.

Autores e Revisores

Originalmente escrito em 2001 por:
Jane Higdon, Ph. D.
de Linus Pauling Institute
Universidade do Estado de Oregon

Atualizado em abril de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph. D.
de Linus Pauling Institute
Universidade do Estado de Oregon

Atualizado em junho de 2013 por:
Barbara Delage, Ph. D.,
de Linus Pauling Institute
Universidade do Estado de Oregon

Revisto em julho de 2013 por:
Ralf R. Mendel, Ph. D.
Professor de Biologia Vegetal e de Cabeça
Departamento de Biologia Vegetal
Braunschweig Universidade de Tecnologia
Braunschweig, Alemanha

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