PMC (Português)
tendinopatia induzida por antibióticos fluoroquinolona (FQ) é um tema controverso, com muitos investigadores acreditando numa relação causal directa enquanto outros acreditam que o risco é negligenciável. Com o advento de um “black-box warning” mandatado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, há dados suficientes para sugerir que as QF devem ser usadas cautelosamente em uma população selecionada de pacientes.,1 esta revisão foi projetada para revelar para o clínico a fisiopatologia, epidemiologia, opções de tratamento, e resultados relacionados com a tendinite induzida por FQ e ruptura de tendões.como foi originalmente reconhecida a tendinopatia induzida pelas fluoroquinolonas?o primeiro relatório publicado sobre a tendinopatia de Aquiles associada a QQS foi publicado na Nova Zelândia em 1983.2 Neste caso, um doente com 56 anos de idade com transplante renal foi tratado com norfloxacina para uma infecção do tracto urinário e septicemia., Posteriormente, houve muitos outros relatórios de casos anedóticos e estudos de casos controlados que relataram achados semelhantes, a maioria deles provenientes de França.3-5 FQs são uma classe popular de antibióticos com ampla cobertura de espectro, incluindo vários patógenos Gram-negativos.2 a elevada biodisponibilidade oral com penetração extensiva nos tecidos suporta o uso de antibióticos FQ para uma grande variedade de infecções bacterianas, com o modo de excreção sendo predominantemente renal.,2 As QF são frequentemente prescritas a adultos tratados em ambulatório para infecções adquiridas na comunidade envolvendo os tractos respiratório, urogenital e gastrointestinal.As NQF apresentam uma elevada afinidade para o tecido conjuntivo com concentrações no osso e na cartilagem que excedem as medidas no soro, tornando-as ideais para infecções articulares e ósseas.A tendinite ou ruptura de Aquiles está entre os efeitos secundários mais graves associados ao uso de QF, com notificações marcadamente crescentes, especialmente com ciprofloxacina, uma QF muito popular utilizada oralmente em ambulatório.,Quais as QF que foram associadas a tendinopatia/ruptura dos tendões?num estudo da Organização Mundial de Saúde (OMS) realizado na Austrália sobre perturbações dos tendões associadas à utilização de FQ, a ciprofloxacina demonstrou ser o agente causal em 90 por cento dos casos, com o risco de tendinopatia aparecendo ser independente da dose.9-10 notificações adicionais também foram observadas com norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina e recentemente levofloxacina como agentes precipitantes.,O grande conjunto de dados fornecidos por relatórios clínicos, exame histopatológico e estudos experimentais fornece provas convincentes que suportam uma ligação directa entre a utilização de FQ e a ruptura de tendinite/tendões.A partir de julho de 2008, a FDA determinou que todos os produtos FQ têm um alerta de caixa preta indicando um risco aumentado em eventos adversos, incluindo ruptura do tendão., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1
What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,os factores de risco associados às perturbações dos tendões induzidas pelo QF incluem idade superior a 60 anos, terapêutica com corticosteróides, insuficiência renal, diabetes mellitus e história de perturbações músculo-esqueléticas.11 mais pormenores sobre os factores de risco associados à utilização de QF são discutidos a seguir.que outros agentes QF além da ciprofloxacina têm sido notificados para predispor doentes a tendinopatia/ruptura dos tendões?de acordo com estudos epidemiológicos anteriores, a pefloxacina e a ofloxacina foram frequentemente associadas a alterações dos tendões com base em casos notificados.,12,13 no total, a ofloxacina parece apresentar uma associação mais forte.Qual a informação básica sobre a tendinopatia de Aquiles?a tendinopatia de Aquiles é considerada uma síndrome do uso excessivo do tendão durante uma actividade de treino vigorosa.11 possíveis causas mecânicas incluem baixa flexibilidade gastrocnemius-soleus, sapatos de baixa flexibilidade, fadiga muscular resultando em alongamento do tendão, e micro-lacrimejo.A ruptura do tendão de Aquiles (ATR) é uma condição que se manifesta como uma ruptura completa ou parcial do tendão de Aquiles.,3 a prevalência de ATR tem sido relatada em vários estudos com um intervalo de 6 a 37/100,000 pessoas e aumenta com a idade.18 Há um pico de incidência da ATR em indivíduos de meia-idade, devido ao enfraquecimento do tendão de um declínio na actividade física, embora a artrite reumatóide, sexo masculino (2:1), e o uso de corticosteróides são fatores de risco adicionais.Tem sido relatado que a exposição a corticosteróides, tanto sistémicos como locais, é um antecedente comum do ATR e pensa-se que aumenta o risco de ruptura através da atrofia dos tendões e enfraquece.,19-23 a associação da utilização de corticosteróides, da insuficiência renal e da utilização de FQ tem sido associada ao ATR até um ano após a exposição a antibióticos FQ.A tendinite de Aquiles precede a ruptura aguda quando associada a tendinopatia induzida por FQ.Embora a maioria dos indivíduos jovens recupere completamente após ruptura do tendão, o ATR pode estar associado a uma morbilidade considerável e perda de função, especialmente entre os idosos, enfatizando assim a importância de avaliar os fatores de risco e reconhecer os sintomas precoces da tendinite.24-26
Quais os acontecimentos adversos associados à utilização de FQ?,que dados epidemiológicos e clínicos estão disponíveis sobre a tendinopatia induzida por FQ, incluindo ruptura dos tendões?foi observada tendinopatia induzida por FQ em várias dosagens, com os efeitos mais profundos em dosagens mais elevadas.28 a idade média da tendinopatia induzida pelo QF é de 64 anos, com uma relação homem-mulher de 2:1, e uma incidência de 27 por cento de envolvimento bilateral.Embora mais de 95 por cento dos casos de tendinite/ruptura secundária a FQ envolvam o tendão de Aquiles, outros locais relatados de envolvimento dos tendões incluem os quadriceps, peroneus brevis e o punho rotador.,29 embora não haja uma explicação definitiva sobre por que a tendinopatia/ruptura induzida por drogas mais frequentemente envolve o tendão de Aquiles, tem sido teorizado que a carga rápida e imensa durante as atividades de transporte de peso (isto é, andar, correr, atividades atléticas) pode colocar o tendão de Aquiles em maior risco do que outros locais de tendões.Com base em dados epidemiológicos, quando comparados com outras classes de antibióticos, as QQS demonstram um risco 3, 8 vezes maior de desenvolvimento de tendinite/ruptura de Aquiles.,Além disso, numa grande análise de casos de controlo baseada na população, os doentes tratados com QQS apresentaram um risco substancialmente aumentado de desenvolvimento de Perturbações gerais dos tendões (1, 7 vezes), ruptura dos tendões (1, 3 vezes) e ATR (4, 1 vezes).No mesmo estudo, em comparação com os controlos combinados com a idade, verificou-se que os doentes a tomar QF com exposição concomitante a corticosteróides experimentaram um efeito de composição no risco de ruptura do tendão, especificamente uma predisposição 46 vezes maior.A idade também parece estar correlacionada com um maior risco de tendinopatia induzida por QQ., Estima-se que 2 a 6 por cento de todos os ATRs entre pacientes com mais de 60 anos de idade pode ser atribuído ao uso de um FQ.16 Além disso, os pacientes maiores de 60 anos de idade, que foram recentemente tratados com FQ por 1 a 30 dias foram de 1,5 vezes e a 2,7 vezes maior risco para o desenvolvimento de doenças de tendões e ruptura de tendão em comparação com os pacientes com menos de 60 anos de idade, respectivamente.Alguns autores recomendaram que os doentes com história de tendinite de Aquiles e idade avançada não fossem prescritos antibióticos FQ.,Embora a prevalência de lesão do tendão induzida pelo FQ seja baixa na população em Geral (0, 14-0, 4%), o risco de tendinite/ruptura do tendão é substancialmente aumentado em doentes com insuficiência renal crónica, hemodiálise e terapia sistémica com corticosteróides.A diminuição da depuração renal da QF pode também ter um papel contributivo nos doentes predispostos para tendinopatias.Além disso, de acordo com a informação de segurança da FDA e o programa de notificação de eventos adversos, os receptores de transplante renal, cardíaco e pulmonar estão em maior risco de desenvolvimento de tendinopatias associadas ao uso de QF.,Obesidade, hiperlipidemia, hiperparatiroidismo, perturbações músculo-esqueléticas e diabetes são factores de risco bem estabelecidos para a tendinopatia/ruptura dos tendões, e com o seu potencial de risco possivelmente exacerbado pela exposição concomitante ao QF.3
Qual é o período de latência entre o início da exposição ao QF e o desenvolvimento de tendinopatia / ruptura do tendão?
O período médio de latência entre o início do tratamento com QF e a ocorrência de tendinopatia foi relatado de algumas horas a meses, com um início mediano de 6 dias.,Num relatório, metade das rupturas do tendão ocorreram dentro de uma semana após a administração de QF, com sintomas a começarem dentro de duas horas num doente.6 aproximadamente 85 por cento dos doentes presentes em menos de um mês, com 20 por cento tendo uma história de utilização de corticosteróides orais.6 Os dados disponíveis indicam que o risco de uma pessoa que sofra de uma ATR foi três vezes superior no prazo de 90 dias a contar da utilização de uma QF pela primeira vez.Aproximadamente 41 a 50 por cento dos doentes com tendinopatia induzida por QF tiveram Rat mesmo após a interrupção da terapêutica com QF.,4,15
Qual é a fisiopatologia sugerida da tendinopatia / ruptura dos tendões induzida por FQ?
a patofisiologia exata da tendinopatia induzida por FQ permanece esquiva; no entanto, alguns conceitos têm sido sugeridos. As NQF são antibióticos sintéticos que actuam inibindo a ADN girase bacteriana (topoisomerase II).A ADN girase está directamente envolvida na replicação do ADN e na divisão celular.Teoricamente, as QQ não devem exercer um efeito negativo sobre as linhas celulares humanas porque as enzimas bacterianas afectadas têm pouca homologia com a DNA girase dos mamíferos.,Contudo, é possível que as QQS tenham um efeito citotóxico directo nas enzimas encontradas no tecido músculo-esquelético dos mamíferos.Uma vez que estudos em animais demonstraram que as QQ podem danificar as articulações que suportam o peso juvenil, a maioria das QQ são contra-indicadas em crianças e durante a gravidez e aleitamento.39-40 FQs têm propriedades quelantes contra vários íons metálicos (por exemplo, cálcio, magnésio, alumínio), e tem sido conhecido por causar toxicidade direta à síntese de colagénio tipo 1 e promover a degradação do colagénio.,33,35 experiências em animais de laboratório imaturos (cães, coelhos e ratos) demonstraram que as QQ causam danos na cartilagem induzindo necrose dos condrócitos (36 horas após o tratamento), ruptura da matriz extracelular e formação de vesículas e fissuras na superfície articular.Estudos In-vitro em células de tendões em cultura confirmaram a observação clínica de que as QQS podem aumentar o risco de ruptura dos tendões.Em circunstâncias normais, a taxa de rotação da matriz e fibroblasto do tendão é baixa.,Outros factores precipitantes, tais como a idade e a utilização de corticosteróides, não permitem uma reparação adequada do tendão, resultando numa alteração irreversível da matriz.43 tem sido teorizado que as QF afetam desproporcionalmente os tendões humanos que têm uma capacidade limitada de reparo, tais como em pacientes mais velhos ou compromisso estrutural (isto é, tendinopatia pré-existente ou trauma).10
Quais são as manifestações clínicas de tendinopatia / ruptura dos tendões induzida por FQ?o tendão de Aquiles é mais frequentemente afectado na tendinopatia induzida pelo FQ, ocorrendo em 89.,8 por cento dos casos; no entanto, outros tendões, tais como bíceps brachii, supraspinatus, e extensor pollicis longus, também podem ser afetados.11 outros locais incluíram o epicôndilo triceps, bainha do tendão flexor, tendão patelar, músculo quadríceps, punho rotador e subescapularis terrea.33 até 50 por cento dos casos podem apresentar envolvimento bilateral.Dependendo do grau de envolvimento das articulações, os doentes podem sentir dor, inchaço ou inflamação na área do tendão durante até duas semanas antes da ruptura.,1 sinais de ruptura do tendão pode incluir um “snap” ou “pop” na área, equimose, ou imobilidade da articulação.1 ruptura do tendão é quase sempre precedida por dor espontânea na inserção óssea 2 a 3cm acima do ponto de inserção, acredita-se estar correlacionada com uma vascularização diminuída neste local anatômico.A tendinite induzida pelo FQ distingue-se de outras formas de tendinopatia tanto pelo início abrupto como pela dor aguda que ocorrem espontaneamente após a marcha ou palpação.Com o envolvimento de Aquiles, os pacientes podem ter dificuldade em realizar flexão plantar do pé (símbolo de Thompson).,Que achados histológicos foram encontrados em casos de tendinopatia induzida por FQ?histologicamente, edema intersticial e alterações degenerativas graves com ausência de infiltração inflamatória são observados na tendinopatia induzida pelo FQ, achados que também foram observados em condições de uso excessivo em atletas.A depleção de Condrocitos e fissuras em tendões adjacentes não escrupulosos também sugerem toxicidade directa relacionada com a exposição ao QF.6 importante, estes achados carecem de especificidade e assemelham-se muito àqueles encontrados com rupturas do tendão idiopático.,Num estudo, a tendinopatia de Aquiles induzida pelo FQ demonstrou necrose e alterações císticas que não se encontram em tendinopatias não associadas ao fármaco.45 dado que os achados histopatológicos são semelhantes aos observados em condições de utilização excessiva nos atletas, é dado apoio à teoria de que as QF alteram a função celular e criam uma alteração na relação célula-matriz.Quaisquer procedimentos de imagiologia radiológica são úteis na avaliação da tendinopatia/ruptura dos tendões induzida por FQ?,a imagem radiográfica magnética e ultrassom (MRI) pode fornecer informação sobre a morfologia dos tendões e das estruturas circundantes. Estes procedimentos de imagiologia são úteis na avaliação das várias fases de degeneração, o que ajuda na diferenciação entre peritendinite e tendinose.Embora o papel da radiografia simples seja limitado na avaliação da lesão do tecido mole, como a tendinopatia, a presença ou ausência de fractura pode ser avaliada desta forma., A ultra-sonografia é relativamente barata e é um método de imagem prontamente disponível que pode ser usado para confirmar a ruptura parcial ou completa do tendão.As áreas Hipoecóicas, consistentes com o tecido degenerativo, e o aumento da espessura dos tendões são resultados importantes no ultra-som.11 achados de lágrimas agudas incluem lacunas no local de ruptura, extremidades do tendão rasgado hiperêmico, e coleta de fluidos em torno do local de ruptura.A ressonância magnética também é útil na identificação de tendinopatia e pode fornecer informações mais precisas sobre a extensão do envolvimento.,Consistente com a tendinose, uma ressonância magnética também pode mostrar espessamento extenso dos tendões desde a inserção na junção musculotendinosa.Acima de tudo, os doentes assintomáticos podem também apresentar anomalias na IRM correspondentes a edema secundário a isquemia.Qual é o tratamento da tendinopatia/ruptura dos tendões induzida por FQ?após identificar a gravidade do envolvimento num caso de tendinopatia induzida por um antibiótico de QF, o tratamento deve incluir repouso e diminuição da carga física no tendão.O tratamento com QF deve ser interrompido e iniciada terapêutica física.,Durante o primeiro mês de reabilitação de uma tendinopatia de Aquiles, o tendão afetado deve ser protegido com um elevador do calcanhar, contravenção e muletas para diminuir a carga de tracção transmitida ao tendão de Aquiles durante uma caminhada de seis semanas a seis meses.47 aproximadamente 50 por cento dos pacientes irá recuperar dentro de 30 dias, com 25 por cento dos pacientes que têm sintomas persistentes por mais de dois meses.4,48 em certos casos, pode ser necessário um descanso rigoroso na cama com um atendente, especialmente nos idosos.,Uma vez que a ruptura pode ocorrer mesmo tarde no decurso do tratamento ou após a interrupção da utilização de QF, os doentes a receber uma QF devem ser aconselhados a procurar cuidados médicos imediatamente se se desenvolverem sintomas, tais como vermelhidão, dor, inchaço e rigidez.A tendinose geralmente recupera ao longo de um período de semanas, geralmente dentro de dois meses, após a cessação da terapêutica com QF.O diagnóstico precoce baseado no reconhecimento de sintomas sugestivos de tendinopatia, seguido de interrupção da QF e tratamento de suporte, pode prevenir ruptura dos tendões e tendinite.,Em casos de ruptura do tendão induzida por FQ, deve proceder-se ao tratamento ortopédico, como em outros casos de ruptura do tendão, tendo em consideração a terapêutica operativa após avaliação dos riscos potenciais versus benefícios esperados da intervenção cirúrgica.Que conclusões podem ser retiradas dos dados disponíveis sobre a tendinopatia/ruptura dos tendões induzida por FQ?devem ser utilizadas com precaução em doentes com factores de risco associados à tendinite, tais como idade avançada, história de ruptura dos tendões, utilização de corticosteróides e/ou disfunção renal aguda ou crónica.,A Tabela 1 apresenta um resumo das características da tendinopatia/ruptura do tendão induzida por FQ. A tendinite pode ser mal diagnosticada como uma erupção gotosa, infecção ou trombose venosa (envolvimento da região da perna).Uma vez que a tendinite de Aquiles pode ser debilitante e pode levar a ruptura, os médicos podem precisar de monitorizar as alterações na marcha e para os sintomas sugestivos de tendinopatia em doentes em terapêutica com QF.Embora a tendinopatia de Aquiles seja geralmente o resultado de lesões repetitivas, é útil ter em mente a possibilidade de causas incomuns, tais como tendinose induzida por drogas e rasgões.,As modalidades de ecografia e ressonância magnética são valiosas na avaliação da presença, extensão e gravidade do envolvimento dos tendões se os sintomas e sinais de tendinopatia se desenvolverem.Do ponto de vista clínico, pode ser difícil provar uma relação causa-efeito entre um medicamento e um efeito secundário. Isto é verdade no que diz respeito à ruptura do tendão, que pode ocorrer na ausência de um medicamento causador, particularmente uma vez que os casos relatados frequentemente tinham factores de risco coexistentes., No entanto, a multiplicidade de relatórios clínicos, achados patológicos e modelos experimentais sustentam coletivamente uma forte correlação entre o uso de QF e a tendinopatia. Em conclusão, se um antibiótico QF é o medicamento apropriado para prescrever é, em última análise, uma decisão que o clínico deve tomar dependendo da causa e tipo de infecção, a presença ou ausência de fatores de risco específicos do paciente, e as alternativas clinicamente relevantes que estão disponíveis.,d=”575545405f”>
1,3 vezes o aumento de ruptura de tendão
4.1-dobre aumento de ruptura do tendão de Aquiles
46-dobre aumento de ruptura de tendão com concomitante de corticosteróides exposição
1,5 vezes o aumento no tendão de transtornos se idade >60 anos
2.7-dobre aumento na ruptura de tendão se idade >60 anos
Vários outros tendões relatado
Até 50% dos casos com acometimento bilateral
Sintomas de tendinite freqüentemente precedem a ruptura do tendão por até 2 semanas
Até 50% dos casos após fluoroquinolona descontinuado
