os Retrovírus infectam uma grande variedade de espécies de animais e podem causar uma variedade de doenças, incluindo: tumores, subnutrição e doenças auto-imunes, síndromes de imunodeficiência e aplástica e hemolítica anaemias.

eles são vírus Envelopados com um genoma de RNA. O nome é derivado do fato de que a partícula do vírus contém uma DNA polimerase dependente do ARN (transcriptase reversa). Esta enzima converte o genoma do ARN em ADN, que se integra no ADN cromossómico hospedeiro., A transcriptase reversa é altamente propensa a erros e rápida variação genética é uma característica deste grupo de vírus.

o género está dividido em 5 sub-géneros.
membros de 2 desses gêneros causam doenças em seres humanos, nomeadamente Delta-retrovírus (HTLV 1 e 2) e lentivírus (HIV 1 e 2).,

Genoma organização

LTR – Long terminal repeat – não codificação de sequências reguladoras em cada extremidade do genoma, que são necessárias para a integração de host cromossomo e, também, controlar a expressão do gene
gag – códigos para o núcleo de proteínas estruturais virion componentes
pol – transcriptase reversa (polimerase)
env – envelope glicoprotéico
onc – oncogene

Oncogenes

Alguns retrovírus contêm oncogenes. São assim chamados porque a sua expressão em células infectadas pelo vírus está associada ao desenvolvimento de tumores., Retrovirais oncogenes são derivados de celular genes pegou durante viral integração de host de DNA, o caminho de volta em evolução: a Maioria dos oncogenes código para proteínas com promoção de crescimento propriedades (tais como fatores de crescimento, receptores de fator de crescimento ou proteínas que controlam o ciclo celular). A sua expressão pode levar à proliferação descontrolada da célula infectada. Isto pode contribuir para o desenvolvimento de tumores. Nenhum dos retrovírus que infectam os humanos tem oncogenes.vírus defeituosos muitos retrovírus animais são defeituosos., Vírus defeituosos são vírus que perderam um gene essencial para a replicação e, portanto, só podem sofrer uma infecção produtiva se a célula que está abrigando o vírus estiver super-infectada com um vírus auxiliar, que pode fornecer a função do gene perdido.a integração no ADN do hospedeiro é um passo crucial no ciclo de replicação de todos os retrovírus. Isto geralmente ocorre em células somáticas. No entanto, durante a sua co-evolução com vertebrados, alguns retrovírus integraram-se no ADN das células germinais., Isto significa que o genoma do retrovírus faz parte do material genético de cada célula e é transmitido de geração em geração. Um impressionante onze por cento do genoma humano é composto por estas sequências retrovirais endógenas. Felizmente eles são todos defeituosos e replicação viral não ocorre.

retrovírus humano

seis retrovírus humanos foram identificados até agora. Todas as células T infectam.,

HTLV 1 – T-cell leucemias/linfomas, paraparesia espástica Tropical

HTLV 2 – Não conhecido patologia

HIV-1 & 2 – SIDA

Dois novo retrovírus humano foram identificados recentemente em alguns indivíduos da África Central. Eles estão relacionados com HTLV1 e 2 e foram chamados HTLV 3 e 4. Ainda não lhes foi atribuída patologia.

HTLV 1

Epidemiologia

HTLV1 tem uma distribuição mundial, mas existem focos hiperendémicos no sudoeste do Japão, nas Caraíbas e em partes da África Ocidental., Em áreas de alta incidência, até 30% dos adultos podem estar infectados. A prevalência da seroprevalência aumenta com a idade; a infecção é duas vezes mais comum nas mulheres. O agrupamento de infecções em famílias é comum. A propagação ocorre através de transfusão de sangue e relações sexuais, bem como a transmissão da mãe para a criança através da amamentação.

características clínicas

a grande maioria dos indivíduos infectados por este vírus abrigam-no assintomaticamente e nunca desenvolvem doença. No entanto, eles podem desenvolver uma (ou mais) das seguintes complicações:
1. Leucemia/Linfoma das células T., Tumor agressivo das células CD4 que se infiltra na pele e no cérebro. Os tumores só são produzidos após um período latente prolongado. Aproximadamente 5% dos indivíduos infectados com HTLV 1 desenvolvem esta malignidade. A doença maligna é mais provável de ocorrer em indivíduos que adquirem infecção no início da vida.mielopatia associada/paraparesia Tropical espástica. Isto é uma paraparesia espástica agressiva não desmielinizante. Os doentes apresentam um início gradual de fraqueza espástica simétrica, afectando principalmente os membros inferiores., O risco ao longo da vida de desenvolver esta doença em doentes infectados é de aproximadamente 2%. O risco é maior se a infecção for adquirida na idade adulta.dermatite infecciosa eczema crónico / recorrente do couro cabeludo, axilas, virilha, ouvido, pálpebras, pele e pescoço para-nasal. O início ocorre na primeira infância. As crianças que desenvolvam esta doença têm um risco mais elevado de contrair leucemia de células T ou mielopatia mais tarde na vida.,

Uveíte

Diagnóstico Laboratorial

HTLV 1 específico 1gG de anticorpos, ELISA e western blot
HTLV1 DNA Proviral nas células brancas do sangue detectado por PCR

HTLV 2

Este vírus ações extensa seqüência de ácidos nucléicos homologia com HTLV 1. Foi isolado pela primeira vez de um doente com tricoleucemia, mas ainda não foi atribuída a esta patologia específica.,

VIH 1 e 2

antecedentes

na primavera de 1981, um grupo de homosexuais anteriormente saudáveis, em Nova Iorque e Los Angeles, foi encontrado a sofrer de estados de imunodeficiência grave associados a infecções oportunistas graves e doenças malignas raras. Em 1982, a condição tinha sido nomeada a síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). Foi realizado por esta altura que teve uma etiologia infecciosa porque a doença poderia ser transmitida por transfusões de sangue e produtos derivados do sangue.,

em 1983, um novo retrovírus, denominado vírus associado à linfadenopatia (actualmente denominado VIH 1), foi isolado a partir das células T de um doente com linfadenopatia generalizada persistente.

em 1986, um segundo vírus estreitamente relacionado, denominado VIH 2, foi isolado de um doente da África Ocidental com SIDA.atualmente (2010), acredita-se que cerca de 34 milhões de pessoas estejam infectadas, em todo o mundo; 22 milhões delas estão na África Subsaariana. O HIV 1 é a principal causa da pandemia de AIDS; o HIV 2 é de menor virulência e a infecção tem permanecido em grande parte confinada à África Ocidental.,

origem

a SIDA é uma nova doença no ser humano. Todas as provas científicas apontam para o aparecimento da doença em África. A razão pela qual pensamos que isso é que o HIV está muito intimamente relacionado com vírus que infectam macacos africanos, nomeadamente os vírus da imunodeficiência símia (SIV). Pelo menos 10 cruzamentos da barreira das espécies, de macaco para homem, deram origem a infecções humanas com estirpes de VIH.sete cruzamentos deram origem a estirpes de HIV2; uma deu origem às estirpes de HIV1 grupo M. (As estirpes do grupo m do VIH 1 são responsáveis pela actual pandemia.,) Duas outras passagens deram origem às estirpes do grupo O E N do HIV 1, respectivamente (os grupos o e N são manchas altamente divergentes do HIV 1 que só foram encontradas em alguns indivíduos nos Camarões). Outra variante do HIV 1 (grupo P) foi recentemente descrita em um indivíduo nativo dos Camarões.

o VIH 2 está mais estreitamente relacionado com uma estirpe SIV que infecta macacos-Chupeta. Acredita-se que o vírus tenha entrado na população humana na década de 1940. é menos infeccioso e causa uma doença mais indolente do que o HIV 1. A infecção manteve-se, em grande parte, confinada à África Ocidental.,as estirpes de VIH-1 estão mais estreitamente relacionadas com as estirpes de SIV que infectam os chimpanzés. No caso das estirpes do grupo M, pensa-se que o vírus tenha entrado na população humana nos anos 30. ao longo dos anos, evoluiu no seu novo hospedeiro e diversificou-se, dando origem à actual pandemia.
a enorme diversidade de estirpes de HIV 1 na população humana é devido à alta taxa de mutação do vírus. As estirpes podem ser agrupadas de acordo com a sua relação genética em subtipos. Os diferentes subtipos foram nomeados de acordo com as letras do alfabeto (A A J).,diferentes subtipos predominam em diferentes partes do mundo. A estirpe do subtipo C do VIH-1 é o subtipo mais comum na África subsariana.

Epidemiologia-África do Sul

o HIV foi introduzido na África do Sul nos anos 80. desde então, a prevalência aumentou enormemente. Desde 1990, o crescimento da epidemia tem sido monitorado por uma pesquisa anônima de mulheres que atendem clínicas ante-natais na África do Sul. A prevalência da infecção pelo VIH varia em todo o país. É o mais baixo do Cabo Ocidental e o mais alto do KwaZulu/Natal., A prevalência global da infecção pelo HIV em adultos Sul-africanos em 2009 é estimada em cerca de 16,25 % (5,54 milhões de pessoas).

transmissão

a infecção é transmitida da mesma forma que a hepatite B, mas é muito menos infecciosa.
1.) Relação Sexual: esta é a via de transmissão mais comum em todo o mundo. O parceiro receptivo está em maior risco há um risco aumentado de transmissão se os parceiros têm outras doenças sexualmente transmissíveis e durante a infecção primária pelo HIV.2.,) Transmissão Vertical:na ausência de profilaxia por ARV, 10-40% dos bebês expostos ao HIV adquirirão a infecção de suas mães. Esta é a segunda via de transmissão mais comum em todo o mundo.
a infecção pode ocorrer In utero
durante o nascimento (mais comum)
pós-natal, através da amamentação

3. Exposição ao sangue: abusadores de drogas Intra-venosas – partilha de agulhas ferimentos com agulhas-risco de aproximadamente 0,3% (depende da extensão da lesão)
exposição muco – cutânea-risco de aproximadamente 0.,1%

curso da doença

o VIH estabelece uma infecção persistente no seu hospedeiro e só causa a morte muitos anos depois.

infecção primária

a maioria dos indivíduos apresenta uma doença febril cerca de 2-4 semanas após a exposição. Esta doença co-incide com sero-conversão (desenvolvimento de anticorpos) e assim é muitas vezes referido como a doença sero-conversão. Os sintomas são semelhantes aos da febre glandular, nomeadamente febre, dor de garganta, suores nocturnos, linfadenopatia, diarreia. A doença é auto-limitante.,

Fase assintomática
Após a infecção primária, o doente entra numa fase de latência clínica. Durante este tempo o paciente se sente bem, mas eles são infecciosos como eles têm em curso replicação viral. Eles também têm anticorpos do HIV em seu sangue (e será positivo em testes de HIV). Este estado saudável pode durar muitos anos.

Fase Prodromal
à medida que as contagens CD4 diminuem, há um início gradual de uma variedade de distúrbios prodromais, tais como perda de peso, febre, linfadenopatia persistente, candidíase oral e diarreia. Estes sintomas precedem a progressão para a SIDA.,síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) síndrome de Imunodeficiência Adquirida com as seguintes características: febre, diarreia, perda de peso, erupções cutâneas defeitos neurológicos: demência, mielopatia, neuropatia periférica imunodeficiência: aumento da susceptibilidade a infecções oportunistas: neoplasias raras: sarcoma de Kaposi, leucoplasia pilosa oral, linfomas.

patogénese

quando se estabelece uma nova infecção, as primeiras células a serem expostas são as células dendríticas. Estas células são residentes na pele e mucosa genital., Compete-lhes tomar antigénio nos tecidos e transportá-lo para os gânglios linfáticos regionais, onde o apresentam às células T. As células dendríticas expressam um receptor chamado sinal DC ao qual o HIV pode se ligar. As partículas de VIH permanecem ligadas à superfície da célula e são passivamente transportadas para as células que o VIH mais gosta de infectar, nomeadamente as células T CD4+. Os ciclos de infecção são estabelecidos nas células CD4 do tecido linfóide.

As células T auxiliares são o alvo primário do VIH. São células secretoras de citocinas que fornecem os sinais para controlar a resposta imunitária., Sem eles, a resposta imunitária não pode funcionar

nos primeiros dias após a infecção, o HIV é capaz de replicar para níveis muito elevados, enquanto o sistema imunológico aprende a lidar com ele. Os níveis CD4 + no sangue diminuem e os níveis do vírus atingem o pico aproximadamente 21 dias após a infecção. A população de células CD4 no intestino é particularmente afectada precocemente. No entanto, uma resposta imunitária ao vírus desenvolve-se ao fim de algum tempo e os níveis de vírus no sangue caem para um nível estável., Infelizmente, a resposta imunitária não é capaz de controlar completamente a infecção e replicação do vírus continua no tecido linfóide. Com o passar do tempo, a imunidade antiviral começa a falhar e os níveis de vírus começam a subir novamente e a pessoa sucumbe à infecção.

a Deterioração está ligada à perda de células CD4+:

Por que as células T morrer?

1. A infecção produtiva da célula pelo vírus causa a morte celular com a libertação de novos viriões descendentes.
2. Lise de células infectadas pelo CTL do hospedeiro.
3., Apoptose (morte celular induzida pela activação) de células não infectadas.

é do interesse do doente que a Oct das células infectadas seja eficiente. Se o sistema imunitário pode matar as células infectadas antes de libertar novos vírus da progenitura, a produção de vírus é menos eficiente e os níveis de vírus são mais baixos.assim, os pacientes com uma forte resposta CTL têm menores cargas virais e sobrevivem por mais tempo. Os doentes com uma resposta CTL fraca apresentam cargas virais mais elevadas e sobrevivem por um período mais curto.,as células T moribundas são substituídas por síntese de novo de novas células T no timo ou por divisão celular de células maduras nos órgãos linfóides. Só quando a capacidade do sistema imunitário para substituir células T mortas falhar, é que os números das células T começam a diminuir.

A activação imunitária alimenta a progressão da doença. Isto é causado pela replicação do vírus em curso e ataque imunológico no tecido linfóide que danifica a delicada rede de células imunitárias. A integridade desta rede é crucial para o funcionamento eficaz do sistema imunitário., Uma vez que isso começa a falhar, as células recebem incorrecto sinais levando a:
ativação Inapropriada e a morte (da onu células infectadas) por apoptose
Comprometimento da função das células restantes
Falha ao gerar novas células

ativação Imunológica é agravada pelo fato de que o tecido linfóide do intestino está esgotado no início, durante o curso clínico da infecção e a barreira mucosa para a entrada de produtos bacterianos do intestino é comprometida. Estes produtos podem atingir os órgãos linfóides sistémicos, tais como os gânglios linfáticos e o baço e induzir respostas inflamatórias locais.,

infecção em lactentes

a fonte de infecção é geralmente a mãe. Cerca de um terço dos bebés nascidos de mães seropositivas serão infectados, a menos que a profilaxia antirretrovírica seja administrada à mãe e ao bebé. O tempo mais arriscado para a transmissão é durante o parto, mas as transmissões In utero também podem ocorrer, bem como a transmissão pós natal durante a amamentação. Devido às suas respostas imunitárias imaturas, cerca de metade dos lactentes infectados não têm uma fase de latência clínica, mas em vez disso desenvolvem uma doença progressiva e morrem no primeiro ano de vida., Os outros experimentarão um período latente e podem sobreviver por 5-10 anos ou mais. Os sintomas da infecção pelo HIV em crianças incluem: Falha ao prosperar, linfadenopatia, doença diarréia, infecções oportunistas, pneumonia intersticial, parotite etc. Tuberculose, Pneumocystis jiroveci e CMV são infecções oportunistas muito comuns que causam a morte de crianças infectadas pelo VIH no primeiro ano de vida. Na África do Sul HAART é iniciado assim que o diagnóstico é feito em crianças.,o principal objectivo do diagnóstico é a detecção de anticorpos específicos ao VIH. A IgG desenvolve 4-6 semanas após a exposição e permanece detectável para toda a vida. À medida que todos os indivíduos ficam cronicamente infectados, a presença de anticorpos específicos do VIH indica infecção.existem duas situações em que testes adicionais podem ser necessários para confirmar um diagnóstico:
(a) infecção precoce – o período após a exposição antes do anticorpo se tornar detectável, (às vezes chamado de “período janela”).,
(b) lactentes de mães VIH positivas: todos têm anticorpos passivamente adquiridos para o VIH específico, mas apenas 10-40% estão infectados. Este anticorpo pode levar de 12 a 18 meses para desaparecer.nestes casos, é necessária uma forma mais directa de demonstrar a presença do VIH, nomeadamente a detecção do próprio vírus:

detecção directa do vírus

1. Antigénio Viral p24 no soro – este é um marcador útil da infecção precoce. Aparece no sangue 3-5 semanas após a exposição e torna-se detectável aproximadamente 6 dias antes do anticorpo (durante o chamado período da janela).,) Uma vez que o anticorpo apareça, o antigénio p24 é normalmente eliminado.os dadores de sangue, os doentes de origem de lesões provocadas por agulhas e os dadores de órgãos são rastreados por rotina Tanto para o antigénio p24 como para o anticorpo do VIH. Hoje em dia, muitos laboratórios (incluindo o nosso) utilizam um teste combinado de anticorpos/antigénios do VIH como teste primário de rastreio do VIH.2. Detecção do genoma viral (ADN proviral ou ARN viral) pela PCR: este é um indicador de infecção muito sensível. A PCR torna-se positiva cerca de 2 semanas após a infecção e permanece positiva ao longo do curso da infecção., Este é o teste de escolha para confirmar a infecção em lactentes de mães VIH positivas

3. Cultura de vírus a partir de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). Isto é difícil e não é feito rotineiramente.

Marcadores de progressão da doença:
Estes dão uma idéia do estágio da infecção e também são úteis para o controlo da resposta aos medicamentos antivirais:
contagem de CD4, total contagem de linfócitos
plasma RNA viral em níveis

terapia e profilaxia

não Há cura para o VIH., No entanto, uma série de medicamentos anti-HIV têm sido desenvolvidos nos últimos anos que interferem com passos específicos no ciclo de replicação do vírus. Usado em combinação, eles interrompem a replicação viral e podem prolongar a vida de indivíduos infectados. Um regime de pelo menos três fármacos (HAART) tem de ser administrado simultaneamente para suprimir a replicação do VIH. Isto deve-se ao facto de A resistência às drogas se desenvolver muito rapidamente se forem utilizadas isoladamente. Infelizmente, estas drogas precisam ser tomadas para a vida para manter a supressão viral. Têm também efeitos secundários tóxicos e a resposta à terapêutica tem de ser cuidadosamente monitorizada., Três classes de anti-retrovirais que são usados na África do Sul setor público programas de tratamento:
Nucleosídeos e nucleotídeos inversa transriptase inibidores
análogos Não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa
inibidores da Protease

Ver palestras sobre terapia anti-retroviral para obter mais detalhes.,

Profilaxia

cursos de Curta duração de anti-retrovirais foram utilizados eficazmente para prevenir a infecção pelo HIV após a exposição:
Lactentes de mães seropositivas: Várias combinações de medicamentos anti-Retrovirais dado para a mãe e o bebé peri-parto, tem sido mostrado para reduzir a transmissão para o bebê.lesões por picadas: a incidência de transmissão é de 0,3%, o que pode ser reduzido em 80% se o AZT for administrado à pessoa exposta no período de 2 horas após a exposição. Combinações de 3 drogas diferentes dadas por 28 dias são usadas rotineiramente na África do Sul para prevenir essas transmissões.,
violação – Anti-retrovirais deve ser administrado à vítima durante 28 dias. Não foram realizados estudos em seres humanos para provar a sua eficácia, mas demonstraram ser eficazes em modelos animais.

perspectivas da vacina

o desenvolvimento de uma vacina eficaz para o VIH está provavelmente ainda a alguns anos de distância. A dificuldade reside no facto de as abordagens tradicionais não funcionarem. Isto porque a presença de anticorpos específicos para o VIH no sangue não previne a infecção., Existem várias razões para isso:

1. Há uma grande variabilidade dos antigénios do envelope nos muitos subtipos do HIV que são prevalentes em todo o mundo.o anticorpo específico pode, de facto, aumentar a infecção porque o vírus revestido de anticorpos pode ligar-se aos receptores Fc na superfície de células susceptíveis.
2. a glicoproteína envolvente gp120 é fortemente glicosilada e isto mascara a proteína para que os anticorpos não se possam ligar a ela.4. Epítopos críticos em gp120 são escondidos e só são expostos quando a proteína muda de forma no momento da fusão com a célula.,no entanto, a investigação vai identificar novas formas de apresentar os antigénios do VIH ao sistema imunitário. Para proteger um indivíduo do VIH, pensa-se que uma vacina necessitaria de gerar uma resposta imunitária específica e potente mediada por células no local de entrada do vírus no organismo, nomeadamente nas superfícies mucosas.