de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

a Azitromicina é um macrolídeo antibacteriano de drogas

Farmacodinâmica

com Base em modelos animais de infecção, a atividade antibacteriana de azitromicina parece correlacionar-se com o rácio entre a área sob a concentração de tempo de curva mínima concentração inibitória (AUC/MIC) forcertain patógenos (S. pneumoniae e S. aureus)., O principal parâmetro farmacocinético/farmacodinamicparameter melhor associado à cura clínica e microbiológica não foi elucidado nos clínicos com azitromicina.

electrofisiologia cardíaca

intervalo QTc o prolongamento do intervalo foi estudado num ensaio paralelo aleatorizado, controlado com placebo, em 116 indivíduos saudáveis que receberam cloroquina (1000 mg) isoladamente ou em associação com azitromicina oral(500 mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez por dia). A Co-administração de azitromicina aumentou o intervalo QTcinterval de forma dependente da dose e da concentração., Em comparação com a cloroquina isolada, os aumentos médios do QTcF (limite superior de confiança de 95%) foram de 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14)ms com a co-administração de 500 mg, 1000 mg e 1500 mg de azitromicina, respectivamente.uma vez que a Cmax média da azitromicina após uma dose IV de 500 mg administrada durante 1 h é mais elevada do que a Cmax da azitromicina nosean após a administração de uma dose oral de 1500 mg, é possível que o QTcmay seja prolongado em maior extensão com a azitromicina IV, na proximidade imediata de uma perfusão de 500 mg durante uma hora.,

Farmacocinética

Em pacientes hospitalizados com pneumonia adquirida na comunidade receptora único diário de uma hourintravenous infusões de 2 a 5 dias de 500 mg de azitromicina em uma concentração de 2 mg/mL, o meanCmax ± S. D. obtido foi 3.63 ± 1.60 mcg/mL, enquanto a de 24 horas calha nível foi de 0,20 ± 0.15 mcg/mL, e o AUC24 foi 9.60 ± 4.80 µg·h/mL.os valores médios de Cmax, Vale de 24 horas e AUC24 foram de 1, 14 ± 0, 14 mcg/mL, 0, 18 ± 0, 02 mcg/mL e 8, 03 ± 0.,86 mcg * hr / mL, respectivamente, em voluntários normais a receber uma perfusão intravenosa de 500 mg de azitromicina, durante 3 horas, numa concentração de 1 mg/mL. Foram obtidos valores farmacocinéticos semelhantes em doentes hospitalizados com pneumonia adquirida na comunidade que receberam o mesmo dosageregimen de 3 horas durante 2-5 dias.a comparação dos parâmetros farmacocinéticos plasmáticos após as 1.ª e 5. ª doses diárias de 500 mg de azitromicina, demonstrou apenas um aumento de 8% na Cmax, mas um aumento de 61% na AUC24, reflectindo um aumento triplo nos níveis mínimos de C24.,distribuição

a ligação da azitromicina às proteínas séricas é variável no intervalo de concentração próximo da exposição humana, diminuindo de 51% a 0, 02 mcg/mL para 7% a 2 mcg/mL.não foram obtidas concentrações nos tecidos de

Após perfusão intravenosa de azitromicina, mas após administração oral em humanos a azitromicina demonstrou penetrar nos tecidos, incluindo pele, pulmão, amígdalas e colo do útero.os níveis nos tecidos foram determinados após uma dose oral única de 500 mg de azitromicina em 7 doentes ginecológicos., Cerca de 17 hr após a administração, a azitromicina concentrações foram 2,7 mcg/g no tecido ovariano, de 3,5 mcg/g no tecido uterino, e 3.3 mcg/g no salpinx. A seguir um regime de 500 mg no primeiro dia, seguido de 250 mg ao dia, durante 4 dias, as concentrações no líquido cefalorraquidiano foram menos de 0,01 mcg/mL na presença de não-inflamação das meninges.não foram realizados estudos In vitro e in vivo para avaliar o metabolismo da azitromicina.,

Eliminação

as concentrações Plasmáticas de azitromicina seguinte única de 500 mg por via oral e IV doses diminuído em um polifásica padrão com uma aparente média depuração plasmática de 630 mL/min e o terminal de eliminação de halflife de 68 rh. O terminal prolongada meia-vida é pensado para ser devido à extensa absorção e liberação posterior da droga a partir de tecidos.,

Em um múltiplo estudo de dose em 12 voluntários normais, utilizando um de 500 mg (1 mg/mL) de uma hora intravenousmax dosagem regime de cinco dias, o montante da administrados azitromicina dose excretada na urina em 24 horas foi de cerca de 11%, após a 1ª dose e 14% após a 5ª dose. Estes valores são superiores aos 6% notificados excretados inalterados na urina após administração oral de azitromicina. A excreção biliar é uma das principais vias de eliminação do fármaco inalterado, após administração oral.,a farmacocinética da azitromicina foi investigada em 42 adultos (21 a 85 anos de idade) com diferentes graus de compromisso renal. A seguir a administração oral de uma única dose de 1.000 mg de azitromicina, com média de Cmax e AUC0-120 aumentou em 5,1% e 4,2%, respectivamente, em indivíduos com leve a moderada, insuficiência renal (JOY 10 a 80 mL/min) comparado a indivíduos com função renal normal (JOY >80 mL/min)., A média de Cmax e AUC0-120 aumentou 61% e 35%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave (JOY <10 mL/min) comparado a indivíduos com função renal normal (JOY >80 mL/min).

insuficiência hepática

a farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência hepática não foi estabelecida.

Sexo

não existem diferenças significativas na disposição da azitromicina entre indivíduos do sexo masculino e feminino. Não se recomenda ajuste posológico com base no sexo.,não foram realizados estudos farmacocinéticos com azitromicina intravenosa em voluntários idosos em doentes idosos. A farmacocinética da azitromicina após administração oral em voluntários idosos (65-85 anos de idade) foi semelhante à dos voluntários mais jovens (18-40 anos de idade) para o regime terapêutico de 5 dias. .não foram realizados estudos farmacocinéticos em crianças com azitromicina intravenosa em doentes pediátricos

não foram realizados estudos farmacocinéticos com azitromicina intravenosa.,Interacções medicamentosas foram realizados estudos de interacção medicamentosa com azitromicina oral e outros fármacos que podem ser co-administrados. Os efeitos da co-administração da azitromicina na farmacocinética de outros fármacos são apresentados na Tabela 1 e os efeitos de outros fármacos na farmacocinética da azitromicina são apresentados na Tabela 2.a Co-administração de azitromicina em doses terapêuticas teve um efeito modesto na farmacocinética dos fármacos listados na Tabela 1. Não se recomenda o ajuste posológico dos medicamentos listados na Tabela 1 Quando co-administrados com azitromicina.,a Co-administração de azitromicina com efavirenz ou fluconazol teve um efeito modesto na farmacocinética da azitromicina. O Nelfinavir aumentou significativamente a Cmax e a AUC da azitromicina. Não se recomenda ajuste posológico da azitromicina quando administrada com os medicamentos listados na Tabela 2 .Tabela 1. Interacções medicamentosas: parâmetros farmacocinéticos para fármacos co-administrados na presença de azitromicina

Tabela 2. Interacções medicamentosas: parâmetros farmacocinéticos da azitromicina na presença de fármacos co-administrados .,

Microbiologia

mecanismo de Acção

Azitromicina actua ligando-se ao rRNA 23S da subunidade ribossómica 50S dos microrganismos susceptíveis inibindo a síntese proteica bacteriana e impedindo a montagem da subunidade ribossómica 50S.a Azitromicina demonstra resistência cruzada com a eritromicina. O mecanismo de resistência à azitromicina mais frequentemente encontrado é a modificação do alvo rRNA 23S, mais frequentemente por metilação., As modificações ribossómicas podem determinar a resistência cruzada a outros macrólidos, lincosamidas e streptogramina B (fenótipo MLSB).a Azitromicina demonstrou ser activa contra os seguintes microrganismos, tanto in vitro como em infecções clínicas.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Pelo menos 90% das seguintes bactérias apresentam uma concentração inibitória mínima in vitro (CMI) inferior ou igual ao ponto de ruptura susceptível da azitromicina contra isolados de géneros ou grupos de organismos semelhantes. No entanto, a eficácia da azitromicina no tratamento de infecções clínicas causadas por estas bactérias não foi estabelecida em ensaios clínicos adequados e bem controlados.,

Aeróbios Gram-Positivas, Bactérias

Estreptococos (Grupos C, F, G)
grupo Viridans estreptococos

Bactérias Gram-Negativas

Bordetella pertussis

Bactérias Anaeróbias

Peptostreptococcus espécies
Prevotella bivia

Outras Bactérias

Ureaplasma urealyticum

Teste de Susceptibilidade

Para obter informações específicas a respeito do teste de sensibilidade critérios interpretativos associados e métodos de ensaio e de controlo de qualidade reconhecido pelo FDA para este medicamento, por favor consulte: https://www.fda.gov/STIC.,

toxicidade Animal e/ou Farmacologia

fosfolipidose (acumulação intracelular de fosfolípidos) foi observada em alguns tecidos de ratinhos, ratos e cães aos quais foram administradas doses orais múltiplas de azitromicina. Foi demonstrado em vários sistemas de órgãos (por exemplo, olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, vesícula biliar, rim, baço e/ou pâncreas) em cães e ratos tratados com azitromicina em doses que, expressas com base na área de superfície corporal, são semelhantes ou inferiores à dose humana adulta mais elevada recomendada., Este efeito demonstrou ser reversível após interrupção do tratamento com azitromicina. Com base nos dados de farmacocinética, phospholipidosis tem sido observado em ratos (50 mg/kg/dia dose) ao observado o máximo de concentração plasmática de 1,3 mcg/mL (1,6 vezes o observado Cmax de 0.821 mcg /mL em adultos, a dose de 2 g.) Da mesma forma, foi demonstrado que o cão (10 mg/kg/dia dose) ao observado o máximo de concentração sérica de 1 mcg /mL (1,2 vezes a observada Cmax de 0.821 mcg /mL em adultos, a dose de 2 g).,

fosfolipidose foi também observada em ratos recém-nascidos tratados durante 18 dias com 30 mg/kg/dia, o que é inferior à dose pediátrica de 60 mg / kg com base na área de superfície corporal. Não foi observada neonatal em ratos tratados por 10 dias a 40 mg/kg/dia, com média de máximas concentrações de soro de 1.86 mcg /ml, aproximadamente 1,5 vezes a Cmax de 1,27 mcg/ml, a dose pediátrica. Foi observada fosfolipidose em cães recém-nascidos (10 mg/kg/dia) com concentrações máximas médias no sangue total de 3, 54 mcg /ml, aproximadamente 3 vezes a Cmax da dose pediátrica., Desconhece-se o significado dos resultados para os animais e para os seres humanos.estudos clínicos Pneumonia adquirida na Comunidadenum ensaio controlado de pneumonia adquirida na Comunidade realizado nos EUA.,, azitromicina (500 mg como dose única diária por via intravenosa rota de 2 a 5 dias, seguido por 500 mg/dia por via oral para completar 7 a 10 dias de tratamento), foi comparado com o cefuroxime (2250 mg/dia em três doses divididas pelo intravenosa rota para 2 a 5 dias, seguidos de 1000 mg/dia em duas doses divididas por via oral para completar 7 a 10 dias de terapia), com ou sem a eritromicina. Para os 291 doentes avaliáveis para a eficácia clínica, as taxas de resultados clínicos, I. E.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 doentes com pneumonia adquirida na comunidade que receberam azitromicina no mesmo regime foram avaliáveis para a eficácia clínica. As taxas de desfecho clínico, i.e.,d sucesso (cura + melhor) entre os 84 pacientes atendidos no de 10 a 14 dias pós-terapia, foram como segue:

determinações Microbiológicas, em ambas as tentativas foram feitas no pré-tratamento de visita e, quando aplicável, foram reavaliados em visitas posteriores., Os testes serológicos foram feitos em amostras de referência e de visita final. As seguintes taxas combinadas de erradicação bacteriológica presumida foram obtidas dos grupos avaliáveis: taxas combinadas de Erradicação bacteriológica da azitromicina

:

os resultados bacteriológicos presumidos 10 a 14 dias após a terapêutica em doentes tratados com azitromicina com evidência (serologia e/ou cultura) de agentes patogénicos atípicos em ambos os ensaios foram os seguintes: