klinisk farmakologi

verkningsmekanism

Lubiprostone är en lokalt verkande kloridkanal aktivator som förbättrar en kloridrik tarmvätskesekretion utan att ändra natrium-och kaliumkoncentrationerna i serum. Lubiprostone verkar genom att specifikt aktivera ClC-2, som är en normal beståndsdel i det apikala membranet i människans tarm, i ett proteinkinas a€”oberoende sätt.,

genom att öka tarmvätskesekretionen ökar lubiprostone motiliteten i tarmarna, vilket underlättar passagen av avföring och lindrar symtom i samband med kronisk idiopatisk förstoppning. Patch clamp cellstudier i humana cellinjer har visat att majoriteten av den fördelaktiga biologiska aktiviteten hos lubiprostone och dess metaboliter observeras endast på den apikala (luminala) delen av det gastrointestinala epitelet.,

Lubiprostone, via aktivering av apikala ClC-2-kanaler i tarmepitelceller, kringgår den antisekretoriska verkan av opiater som resulterar från undertryckande av sekretomotorisk neuron excitabilitet.

aktivering av ClC-2 av lubiprostone har också visat sig stimulera återhämtning av mukosal barriärfunktion och minska intestinal permeabilitet via återställandet av snäva korsproteinkomplex i ex vivo-studier av ischemisk porcintarm.,

farmakodynamik

även om de farmakologiska effekterna av lubiprostone hos människor inte har utvärderats fullständigt, har djurstudier visat att oral administrering av lubiprostone ökar kloridjontransporten i tarmlumenet, ökar vätskesekretionen i tarmarna och förbättrar fekal transitering.

farmakokinetik

Efter oral administrering ligger koncentrationerna av lubiproston i plasma under kvantifieringsnivån (10 pg/mL)., Därför kan man inte på ett tillförlitligt sätt beräkna standardfarmakokinetiska parametrar såsom areal under kurvan (AUC), maximal koncentration (Cmax) och halveringstid (t½). Emellertid har de farmakokinetiska parametrarna för M3 (endast mätbar aktiv metabolit av lubiprostone) karakteriserats.

Absorption

maximala plasmakoncentrationer av M3, efter en oral engångsdos på 24 mcg lubiprostone, inträffade vid cirka 1, 1 timmar. Cmax var 41, 5 pg / mL och medelvärdet för AUC0-t var 57, 1 pg•Tim/mL., Den AUC0-t M3 ökar dosen proportionellt efter en enda 24 – mcg och 144-mcg doser av lubiprostone (6 gånger den maximala rekommenderade 24 mcg dosering).

Mat Effekt

En studie genomfördes med en enda 72-mcg dos av 3H-märkt lubiprostone (3 gånger den maximala rekommenderade 24 mikrogram dos) för att utvärdera potentialen av ett livsmedels effekt på lubiprostone absorption, metabolism och utsöndring. Farmakokinetiska parametrar för Total radioaktivitet visade att Cmax minskade med 55% medan AUC0-fas var oförändrad när lubiprostone gavs tillsammans med en fettrik måltid., Den kliniska relevansen av effekten av mat på farmakokinetiken för lubiprostone är inte tydlig. Lubiprostone administrerades emellertid tillsammans med mat och vatten i en majoritet av kliniska prövningar.

Distribution

in vitro proteinbindningsstudier tyder på att lubiprostone är cirka 94% bundet till humana plasmaproteiner.

eliminering

Metabolism

Lubiprostone metaboliseras snabbt och i stor utsträckning genom 15-positionsreduktion, α-kedja β-oxidation och ω-kedja ω-oxidation., In vitro-studier med humana levermikrosomer indikerar att cytokrom P450-isoenzymer inte är involverade i metabolismen av lubiprostone. Vidare Visar in vitro-studier att M3, en metabolit av lubiprosten, bildas genom reduktion av 15-karbonyldelen till en hydroxidel genom mikrosomalt karbonylreduktas. M3 utgör mindre än 10% av dosen av radiomärkt lubiprosten.

djurstudier har visat att metabolism av lubiprostone snabbt uppträder i magen och jejunum, troligtvis i avsaknad av systemisk absorption.,

utsöndring

Lubiprostone kunde inte detekteras i plasma; M3 har emellertid en T som sträcker sig från 0, 9 till 1, 4 timmar. Efter en oral engångsdos av 72 mcg 3h-märkt lubiprostone återfanns 60% av den totala administrerade radioaktiviteten i urinen inom 24 timmar och 30% av den totala administrerade radioaktiviteten återfanns i avföring med 168 timmar. Lubiprostone och M3 detekteras endast i spårmängder i mänskliga avföring.

specifika populationer

manliga och kvinnliga patienter

farmakokinetiken för M3 var likartad mellan manliga och kvinnliga försökspersoner.,

patienter med nedsatt njurfunktion

sexton försökspersoner, 34 till 47 år gamla (8 allvarligt nedsatt njurfunktion som krävde hemodialys och 8 kontrollpersoner med normal njurfunktion ), fick en oral engångsdos på 24 mikrogram Amitiza. Efter administrering låg lubiprostonplasmakoncentrationerna under kvantifieringsgränsen (10 pg/mL). Plasmakoncentrationerna av M3 låg inom exponeringsområdet från tidigare klinisk erfarenhet av Amitiza.,

patienter med nedsatt leverfunktion

tjugofem försökspersoner, 38 till 78 år (9 med svårt nedsatt leverfunktion , 8 med måttligt nedsatt leverfunktion och 8 med normal leverfunktion), fick antingen 12 mcg eller 24 mcg Amitiza under fastande förhållanden. Efter administrering låg plasmakoncentrationerna av lubiproston under kvantifieringsgränsen (10 pg/mL) utom för två försökspersoner. Hos måttligt och kraftigt försämrade försökspersoner ökade C och AUC för den aktiva lubiprostenmetaboliten M3, vilket framgår av Tabell 5.,

tabell 5: farmakokinetiska parametrar för metaboliten M3 för försökspersoner med Normal eller nedsatt leverfunktion efter dosering med Amitiza

dessa resultat visar att det finns en korrelation mellan ökad exponering av M3 och svårighetsgraden av nedsatt leverfunktion.

Läkemedelsinteraktionsstudier

baserat på resultaten från in vitro Human microsome studier, finns det låg sannolikhet för farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner med lubiprostone., Dessutom, för in vitro-studier i mänskliga levern microsomes visa att lubiprostone inte hämmar cytokrom P450-isoformerna 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, eller 2E1, och in vitro-studier av primära kulturer av mänskliga leverceller visar ingen induktion av cytokrom P450-isoformerna 1A2, 2B6, 2C9, och 3A4 genom lubiprostone. Baserat på tillgänglig information förväntas inga proteinbindningsmedierade läkemedelsinteraktioner av klinisk betydelse.,

kliniska studier

kronisk idiopatisk förstoppning hos vuxna

två dubbelblinda, placebokontrollerade studier av identisk design genomfördes på patienter med CIC., CIC definierades som i genomsnitt mindre än 3 SBMs per vecka (en SBM är en tarmrörelse som uppträder i frånvaro av laxerande användning) tillsammans med ett eller flera av följande symtom på förstoppning i minst 6 månader före randomisering: 1) mycket hårda avföring i minst en fjärdedel av alla tarmrörelser; 2) känsla av ofullständig evakuering efter minst en fjärdedel av alla tarmrörelser; och 3) ansträngande med avföring minst en fjärdedel av tiden.,

efter en tvåveckors baseline / washout-period randomiserades totalt 479 patienter (medelålder 47 år; 89% kvinna; 81% kaukasisk, 10% Afroamerikansk, 7% spansktalande, 2% asiat, 11% minst 65 år) och fick Amitiza 24 mcg två gånger dagligen eller placebo två gånger dagligen i 4 veckor. Det primära effektmåttet för studierna var SFB-frekvens. Studierna visade att patienter som behandlades med Amitiza hade en högre frekvens av SBMs under vecka 1 än placebopatienterna. I båda studierna observerades även resultat liknande dem i Vecka 1 i vecka 2, 3 och 4 av behandlingen (Tabell 6).,

tabell 6: frekvens för spontan tarmrörelse hos vuxna* (effektstudier)

i båda studierna visade Amitiza en ökning av andelen patienter som upplevde SBM inom de första 24 timmarna efter administrering jämfört med placebo (57% mot 37% I studie 1 respektive 63% mot 32% I studie 2). På samma sätt var tiden till första SBM kortare för patienter som fick Amitiza än för dem som fick placebo.,

tecken och symtom relaterade till förstoppning, inklusive bukuppblåst, buk obehag, avföring konsistens och ansträngning, liksom förstoppning svårighetsgrad betyg, förbättrades också med Amitiza kontra placebo. Resultaten var konsekventa i subpopulationsanalyser för kön, ras och äldre patienter minst 65 år.

under en 7-veckors randomiserad utsättningstudie randomiserades patienter som fick Amitiza under en 4-veckors behandlingsperiod till antingen placebo eller till att fortsätta behandlingen med Amitiza., Hos Amitizabehandlade patienter som randomiserats till placebo återgick SFB-frekvensen till baseline inom 1 vecka och resulterade inte i försämring jämfört med baseline. Patienter som fortsatte med Amitiza bibehöll sitt svar på behandlingen under ytterligare 3 veckors behandling.

Opioidinducerad förstoppning hos vuxna med kronisk icke-cancersmärta

effekten av Amitiza vid behandling av OIC hos patienter som fick opioidbehandling för kronisk, icke-cancerrelaterad smärta utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier., I studie 1 var medianåldern 52 år (intervall 20 till 82) och 63% var kvinnor. I studie 2 var medianåldern 50 år (intervall 21 till 77) och 64% var kvinnor. I studie 3 var medianåldern 50 år (intervall 21 till 89) och 60% var kvinnor. Patienterna hade fått stabil opioidbehandling i minst 30 dagar före screening, vilken skulle fortsätta under hela behandlingsperioden på 12 veckor. Vid baseline var genomsnittliga perorala morfinekvivalenta dagliga doser (MEDDs) 99 mg respektive 130 mg för placebobehandlade respektive Amitizabehandlade patienter i studie 1., Medelvärdet för medds vid studiens början var 237 mg respektive 265 mg för placebobehandlade respektive Amitizabehandlade patienter i studie 2. I studie 3 var medelvärdet för medds vid studiens början 330 mg respektive 373 mg för placebobehandlade respektive Amitizabehandlade patienter. Frågeformuläret Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) administrerades till patienter vid baslinjen och varje månad under behandlingsperioden för att bedöma smärtkontroll., Patienterna hade dokumenterat opioidinducerad förstoppning vid baslinjen, definierad som mindre än 3 spontana tarmrörelser (SBMs) per vecka, med minst 25% av SBMs associerade med ett eller flera av följande tillstånd: (1) svår till mycket hård avföring konsistens; (2) måttlig till mycket svår ansträngning; och/eller (3) har en känsla av ofullständig evakuering. Laxerande användning avbröts i början av screeningperioden och under hela studien., Med undantag för 48-timmarsperioden före första dosen och i minst 72 timmar (studie 1) eller 1 vecka (studie 2 och studie 3) Efter första dosen tilläts användning av räddningsmedicin i fall där ingen tarmrörelse hade inträffat under en 3-dagarsperiod. MEDIANFREKVENSERNA för SFB per vecka vid baseline var 1, 5 för placebopatienter och 1, 0 för Amitiza-patienter i studie 1 och för både studie 2 och studie 3 var MEDIANFREKVENSERNA för SFB per vecka vid baseline 1, 5 för båda behandlingsgrupperna.

I studie 1 fick patienter som fick icke-difenylheptan (t. ex., icke-metadon) opioider (n = 431) randomiserades till placebo (n = 217) eller Amitiza 24 mikrogram två gånger dagligen (n = 214) i 12 veckor. Den primära effektanalysen var en jämförelse av andelen ”övergripande responders” i varje behandlingsarm. En patient ansågs ha ”övergripande responder” om ≥ 1 SFB-förbättring jämfört med utgångsvärdet rapporterades för alla behandlingsveckor för vilka data fanns tillgängliga och ≥3 SFB / vecka rapporterades under minst 9 av 12 behandlingsveckor. Andelen patienter i studie 1 som svarade ”totalt” var 27.,1% i gruppen som fick Amitiza 24 mikrogram två gånger dagligen jämfört med 18, 9% av patienterna som fick placebo två gånger dagligen (behandlingsskillnad = 8, 2%; p-värde = 0, 03). Undersökningen av undergrupperna kön och ras identifierade inte skillnader som svar på Amitiza bland dessa undergrupper. Det fanns för få äldre patienter (≥ 65 år) för att på ett adekvat sätt kunna bedöma skillnader i effekter i den populationen.

i studie 2 randomiserades patienter som fick opioider (N = 418) till placebo (n = 208) eller Amitiza 24 mcg två gånger dagligen (n = 210) i 12 veckor., Studie 2 uteslöt inte patienter som fick difenylheptan opioider (t.ex. metadon). Det primära effektmåttet var den genomsnittliga förändringen från baseline av SFB-frekvensen vid vecka 8; 3, 3 mot 2, 4 för Amitiza respektive placebobehandlade patienter; behandlingsskillnad = 0, 9; p-värde = 0, 004. Andelen patienter i studie 2 som bedömdes som ”övergripande responder” som prespecificerad i studie 1 var 24% i den grupp som fick Amitiza jämfört med 15% av patienterna som fick placebo., I undergruppen av patienter i studie 2 som tog difenylheptan opioider (medelvärden för medds vid baseline på 691 mg respektive 672 mg för placebo respektive Amitiza) var andelen patienter som kvalificerades som ”övergripande svar” 20, 5% (8 / 39) i gruppen som fick Amitiza jämfört med 6, 3% (2 / 32) av patienterna som fick placebo. Undersökningen av undergrupperna kön och ras identifierade inte skillnader som svar på Amitiza bland dessa undergrupper. Det fanns för få äldre patienter (≥ 65 år) för att på ett adekvat sätt kunna bedöma skillnader i effekter i den populationen.,

I Studie 3, patienter som får opiater (N = 451) randomiserades till placebo (n = 216) eller Amitiza 24 mikrogram två gånger dagligen (n = 235) under 12 veckor. Studie 3 uteslöt inte patienter som fick difenylheptan opioider (t.ex. metadon). Det primära effektmåttet var förändringen från utgångsvärdet av SFB-frekvensen vid vecka 8. Studien visade ingen statistiskt signifikant förbättring av SFB-frekvensen vid vecka 8 (genomsnittlig förändring från baseline på 2, 7 respektive 2, 5 för Amitiza respektive placebobehandlade patienter; behandlingsskillnad = 0, 2; p-värde = 0, 76)., Andelen patienter i studie 3 som bedömdes som ”övergripande responder” som prespecificerad i studie 1 var 15% hos de patienter som fick Amitiza jämfört med 13% av de patienter som fick placebo. I subgruppen av patienter i studie 3 som tog difenylheptan opioider (medelvärden för medds vid baseline på 730 mg respektive 992 mg för patienter med placebo respektive Amitiza) var andelen patienter som kvalificerades som ”övergripande svar” 2% (1 / 47) i gruppen som fick Amitiza jämfört med 12% (5 / 41) av patienterna som fick placebo.,

colon irritabile med förstoppning

två dubbelblinda, placebokontrollerade studier av liknande design genomfördes hos vuxna patienter med IBS-C. IBS definierades som buksmärta eller obehag som inträffade under minst 6 månader med två eller flera av följande: 1) lättad med avföring; 2) start i samband med en förändring i avföringsfrekvens; och 3) start i samband med en förändring i avföringsform., Patienterna var underskrivna som IBS-C om de också upplevde två av tre av följande: 1) <3 spontana tarmrörelser (SFB) per vecka, 2) >25% hårda avföring och 3) >25% SFB i samband med ansträngning.

efter en 4-veckors baslinje/washoutperiod randomiserades totalt 1154 patienter (medelålder 47 år; 92% kvinna; 77% kaukasisk, 13% Afroamerikansk, 9% spansktalande, 0, 4% asiat; 8% minst 65 år) och fick Amitiza 8 mcg två gånger dagligen (16 mcg / dag) eller placebo två gånger dagligen i 12 veckor., Den primära effekt endpointen utvärderades varje vecka med patientens svar på en global symptomlindringsfråga baserad på en 7-punkts, balanserad skala (”signifikant sämre” till ”signifikant lättad”): ”hur skulle du betygsätta din lindring av IBS-symtom (buk obehag/smärta, tarmvanor och andra IBS-symptom) under den senaste veckan jämfört med hur du kände innan du gick in i studien?”

den primära effektanalysen var en jämförelse av andelen” övergripande responders ” i varje arm., En patient betraktades som ”övergripande svar” om kriterierna för att betecknas som ”månatligt svar” uppfylldes under minst 2 av de 3 månader som studien omfattade. En ”månatlig respons” definierades som en patient som hade rapporterat ”signifikant lättad” i minst 2 veckor i månaden eller åtminstone ”måttligt lättad” under alla 4 veckor i den månaden. Under varje månatlig utvärderingsperiod bedömdes patienter som rapporterade ”måttligt sämre” eller ”signifikant sämre” lättnad, en ökning av användningen av räddningsmedicin eller de som avbröt på grund av brist på effekt, som icke-responders.,

andelen patienter i studie 1 som kvalificerat som ”total responder” var 14% i gruppen som fick Amitiza 8 mikrogram två gånger dagligen jämfört med 8% av patienterna som fick placebo två gånger dagligen. I Studie 2, 12% av patienterna i Amitiza 8 mikrogram gruppen var ”generellt responders” jämfört med 6% av patienterna i placebogruppen. I båda studierna var behandlingsskillnaderna mellan placebo-och Amitizagruppen statistiskt signifikanta.,

resultat hos män

de två randomiserade, placebokontrollerade dubbelblinda studierna omfattade 97 (8%) manliga patienter, vilket är otillräckligt för att avgöra om män med IBS-C svarar annorlunda på Amitiza än kvinnor.

under en 4-veckors randomiserad karenstid efter studie 1, randomiserades patienter som fick Amitiza under 12-veckorsbehandlingsperioden till att få antingen placebo eller fortsätta behandlingen med Amitiza., Hos Amitizabehandlade patienter som var ”övergripande responders” under studie 1 och som omrandomiserades till placebo, resulterade inte frekvensen av SBM i någon försämring jämfört med utgångsvärdet.