Stanwyck blev effektivt föräldralös som ett litet barn när hennes mamma dog och hennes far nästan omedelbart övergav familjen. Hon växte upp delvis av en äldre syster och delvis i fosterhem. Hennes formella utbildning förlängde inte tidigare åttonde klass, och hon började arbeta när hon var 13 år gammal. Hon blev en körflicka vid 15 års ålder och dansade i nattklubbar och i touringföretag, inklusive Ziegfield Follies., Hon valdes för att spela rollen som en kabarédansare i Broadway play the Noose 1926, och på förslag av pjäsens producent eller av impresario David Belasco antog hon namnet Barbara Stanwyck. Hennes prestation i huvudrollen i Burlesque (1927) vann beröm och resulterade i filmerbjudanden.

Stanwycks första krediterade filmroll var en ledande roll i den låsta dörren 1929., Varken den filmen eller Mexicali steg samma år var en framgång, men hennes genombrott kom med den tidiga Frank Capra-filmen Ladies of Leisure (1930). Hon fortsatte med att visas i mer än 80 filmer i en mängd olika genrer. Hennes filmer ingår dramatik Baby Face (1933), Förbjudna (1932), och Golden Boy (1939); den komedier kom Ihåg den Natten (1940) och The Lady Eve (1941); och westerns Union Pacific (1939) och Boskap Queen of Montana (1954). Andra noterbara filmer var Möta John Doe (1941), Den Konstiga Kärlek av Martha Ivers, (1946), Clash by Night (1952), och Executive Suite (1954).,

Stanwyck fick Oscarsnomineringar för sina föreställningar som en mor som offrar sin egen lycka för sin dotter i melodrama Stella Dallas (1937) och som nattklubbsångaren Sugarpuss O ’ Shea i komedi Ball of Fire (1941). Hon nominerades också för sina porträtt av en femme fatale i noir thriller Double Indemnity (1944) och en bedridden kvinna som upptäcker en mord tomt i Sorry, Wrong Number (1948). Trots att hon aldrig vann en konkurrenskraftig Oscar fick hon en hederspris 1982.,

Stanwyck arbetade främst i tv från 1960-talet, särskilt som stolt änka och matriark av Barkley klan i den västra serien The Big Valley (1965-69), en roll för vilken hon vann en Emmy Award 1966. Hon fick också en Emmy (1961) för sin antologiserie Barbara Stanwyck Show (1960-61) och en tredje för sin roll i 1983 miniseries The Thorn Birds.