Richard Newton, Georges bror, förbereder sig för en roadtrip från Denver, Colorado, till en Newton familjeåterförening i Kalifornien med sin fru Beth och barn Sara och Brennan. Han modellerar hela semestern baserat på en minnesvärd familjevägresa från sin barndom 1967 och hyr en stor, toppmodern RV för tillfället. Innan familjen lämnar får de en bur från George innehållande Beethoven, som Richards familj ska leverera till Kalifornien som Beethovens ägare sitter fast i Europa., Beth och Brennan ogillar planen, och Beth intervjuar Richard att lämna Beethoven på en hund kennel tills George kan hämta honom.

under tiden besöker kriminella hackare Tommy och William en videobutik i ett försök att köpa en DVD av den Skakigaste pistolen i väst, som tidigare har gömt stulna datorkoder på den för en okänd fest, bara för att lära sig att Richard redan har köpt den för resan. Efter att ha bestämt Richards adress, Tommy och William kör till huset och spionera på dem; deras bumbling upptåg fångar Beethovens uppmärksamhet innan Newton familjen lämnar med honom., Beethoven släpps av vid kenneln, men efter att ha spottat Tommy och William tailing The Newtons, flyr han och stows bort på RV ’ s båt när fordonet kort stannar. Beethoven upptäcks senare av Richard när familjen når sin första destination, och Beth går motvilligt med på att ta med honom resten av resan.

resan plågas av flera missöden där Beethoven orsakar Newtons problem och tvingar Richard att betala för eventuella skador som orsakats av St Bernard., Ovetande för dem, alla missöden startades av Tommy och Williams ständiga försök att stjäla DVD, med Beethoven orsakar skador i processen för att skydda Newtons. Under tiden börjar Brennan att binda med Beethoven efter Beethoven tillåter honom att umgås med en tjej som använder samma resväg som honom. Under ett stopp, William bryter öppna RV vindrutan med en tegelsten medan Newtons är borta, med skadan skyllas på Beethoven., Slutligen, Richard snaps och medger att hans barndom Road trip var faktiskt fruktansvärt, men att han hade lovordat det i ett försök att glömma hur hemskt det var.

medan du bor på ett hotell, bestämmer Sara att sova med Beethoven i RV. Nästa dag, Tommy och William, vid denna tidpunkt mentalt obalanserad från sina möten med Beethoven, bryta sig in i husbilen och stjäla den med Beethoven och Sara fortfarande inne., Brennan ser detta, varnar Richard och Beth till Tommy och Williams närvaro som sedan ringer polisen med Richard hopping i en polisbil med en officer för att följa Tommy och William. Under kaoset slår William av misstag ut sig med en hemlagad tranquilizer avsedd för Beethoven. Tommy subdues Beethoven och försöker ta Sara, men Sara beordrar framgångsrikt Beethoven att sitta på en nödbromsknapp. Detta stoppar den stilla rörliga RV och skickar Tommy dinglande ut ur den trasiga vindrutan., Därefter återförenas Sara med resten av Newtons, Tommy och William är båda arresterade, och DVD: n med datorkoden konfiskeras. Beth medger att hon hade fel om Beethoven och insåg att han verkligen skyddade familjen hela tiden.

Newtons anländer till familjeåterföreningen, förtvivlad över utsikterna att ge Beethoven tillbaka till George., De får reda på från Richards farbror Morrie att George och hans familj inte kommer att delta i återföreningen på grund av oväntade affärsproblem i Slovakien, vilket innebär att de måste vaka över Beethoven i ett helt år, med George lovar att betala för allt. Sedan, till Beths förtvivlan, berättar Morrie Newtons att ta med två St. Bernards när de kör hem.