kombination av β-laktam och aminoglykosider eller cefalosporiner

β-laktamantibiotika hämmar PBPs av mottagliga bakterier, vilket förhindrar cellväggssyntes, och denna klass av antibiotika bör vara det första valet för behandling av känsliga enterokockisolat (Se tabell 202-3)., Relativ resistens mot β-laktamer med minimala hämmande koncentrationer (MICs) av penicillin 10 till större än eller lika med 100 gånger de av streptokocker är en väl beskriven egenskap hos enterokocker. Många stammar är också toleranta mot β-laktamer, det vill säga inte dödade med koncentrationer av antibiotika upp till 16 gånger högre än MIC.Den mest potenta aktiviteten observeras med aminopenicillinerna (t.ex. ampicillin) och ureidopenicilliner, följt av penicillin G och imipenem., Även om MIC-brytpunkten definierad av Institutet för kliniska och Laboratoriestandarder för ampicillinkänslighet är mindre än 16 mg/l, kan höga doser av ampicillin uppnå plasmakoncentrationer på mer än 150 mg/l, vilket har lett till förslaget att isolat med ampicillinmik mindre än eller lika med 64 mg/L kan behandlas framgångsrikt med doser på 18 till 30 g / dag av ampicillin eller ampicillin-sulbaktam95 vanligtvis kombinerat med en aminoglykosid (se senare), även om det inte finns några säkerhetsdata för användning av denna beta-laktam-behandling med hög dos.,

resistens mot penicilliner och karbapenemer finns vanligen i kliniska isolat av E. faecium och sällan i E. faecalis. Resistensmekanismerna i E. faecium verkar innebära uttryck för en resistent pbp5-allel (pbp5-R) (vars DNA-sekvens skiljer sig från den hos känslig pbp5 i cirka 5%) 96 med minskad affinitet för ampicillin.97 en laboratoriestam av E., faecium med en PBP-oberoende mekanism för β-laktamresistens som involverar en ny transpeptidationsväg för peptidoglykan har också rapporterats, 98 även om inga kliniska isolat hittills har visat sig uppvisa denna mekanism. β-Laktamresistens hos E. faecalis kan förmedlas genom produktion av en β-laktamasenzyme99; även om sällsynta, enstaka utbrott stammar som hyser detta enzym har rapporterats, främst i USA och Argentina., Det är viktigt att notera att närvaron av detta enzym inte detekteras genom rutinmässig mottaglighetstestning och därför bör testning specifikt för β-laktamas vid endokardit eller allvarliga enterokockinfektioner övervägas.100 vissa stammar av E. faecalis har visat sig vara mottagliga för ampicillin men resistenta mot penicillin och imipenem,101 även om mekanismen för denna diskrepans på β-laktam känslighet är okänd.

en bakteriedödande behandling bör användas för behandling av enterokock endokardit (se fig., 202-2 och 202-3) och rekommenderas också för någon annan endovaskulär infektion. Men som tidigare nämnts, β-laktamer är inte lätt bakteriedödande för enterokocker, men en synergistisk och bakteriedödande effekt uppnås vanligen med tillsats av en aminoglykosid. In vitro definieras synergism i enterokocker som större än eller lika med 2 log10 ökning av dödandet vid 24 timmar genom kombinationen, jämfört med β-laktam (eller glykopeptider; se senare) ensam när koncentrationen av aminoglykosiden inte har någon effekt på mikroorganismernas tillväxtkurva (99.,9% minskning från startbakterieinokulat till följd av antibiotikakombinationen). Aminoglykosiderna, gentamicin och streptomycin, är de enda två föreningarna som rekommenderas för att uppnå denna synergistiska effekt i klinisk praxis. Användningen av andra aminoglykosider för detta ändamål avskräcks (se senare).

hög resistens (HLR) mot aminoglykosider definieras genom tillväxt vid koncentrationer av 2000 mg/l och 500 mg / L av streptomycin och gentamicin, respektive, på hjärn hjärta infusion (BHI) agar eller 1000 mg/l av streptomycin vid användning av BHI buljong., Närvaron av HLR till både gentamicin och streptomycin avskaffar den synergistiska effekten av dessa föreningar i klinisk praxis. Framväxten av enterokocker med HLR till båda aminoglykosiderna rapporterades 1983102 och har sedan dess ökat i både E. faecalis och E. faecium. HLR till gentamicin beror främst på närvaron av ett bifunktionellt aminoglykosidmodifierande enzym, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, som ger hög nivå resistens mot gentamicin (liksom HLR och/eller motståndskraft mot synergism med tobramycin, netilmicin, sisomycin, kanamycin och amikacin men inte streptomycin)., HLR till streptomycin kan bero på mutationer i 30-talet ribosomal subunit103 och närvaron av ett streptomycin adenylyltransferas.102 utvärderingen av förekomsten av HLR har varit standard för vård för behandling av alla enterokockisolat som orsakar endovaskulära eller allvarliga infektioner. Som en brasklapp, sällsynta isolat av både E. faecalis och E. faecium (och E. gallinarum), vars Mikrofoner av gentamicin är lägre än 500 mg/L (dvs,, rapporteras som inte HLR till gentamicin), kan vara resistenta mot den synergistiska effekten av kombinationen med en cellväggsmedel på grund av närvaron av APH(2″)-Ic enzym eller andra ännu oidentifierade mekanismer. Denna situation måste därför övervägas hos patienter som inte svarar på lämpligt sätt på kombinationsbehandling med aminoglykosider med isolat som rapporterats inte ha HLR till aminoglykosider.

andra aminoglykosider än gentamicin och streptomycin rekommenderas inte för behandling av enterokockinfektioner (utom möjligen arbekacin och tobramycin i E., faecalis, utan HLR till gentamicin; se senare) eftersom (1) som tidigare nämnts, den gemensamma mekanismen för resistens mot gentamicin i kliniska isolat medieras av AAC(6′)-Ie-Aph (2″)-ia-enzymet, vilket ger resistens mot synergism med alla aminoglykosider som är allmänt tillgängliga i USA, utom streptomycin; (2) E., faecium (som karakteristiska arter) ger en aminoglykosid enzym, 6′-acetyltransferas (6′-Aac), som resulterar i högre Mikrofoner av tobramycin liksom kanamycin, netilmicin och sisomicin, vilket resulterar i förlust av synergistisk effekt med cell-agenter; och (3) aph(3′)-IIIa-genen (som kodar för ett kanamycin/neomycin phosphotransferase) är vanligt förekommande i enterokocker och ger HLR motstånd och/eller motstånd till synergism med amikacin enligt och kanamycin., I Japan är aminoglykosiden arbekacin godkänd för klinisk användning, och denna förening verkar vara stabilare mot verkan av AAC(6′)-Ie-Aph(2″)-ia-enzymet. Det har också visat sig att arbekacin uppvisade synergism in vitro i kombination med ampicillin mot 40% av enterokocker som har det bifunktionella enzymet.104 därför kan denna förening vara användbar för vissa isolat med HLR till aminoglykosider.

typiskt har cefalosporinerna svag aktivitet mot alla arter av enterokocker, med två undantag., Först är ceftriaxon (eller cefotaxim) i kombination med ampicillin används för behandling av endokardit produceras av isolat av E. faecalis uppvisar HLR till alla aminoglykosider (se Fig. 202-2).105,106 grunden för detta tillvägagångssätt bygger på observationen att låga koncentrationer av en aminopenicillin kan vara i stånd att delvis mätta PBPs 4 och 5 med låg molekylvikt, men inte PBPs 2 och 3, som sedan aktivt skulle kunna delta i syntesen av bakteriecellväggen., Tillsatsen av cefotaxim (eller ceftriaxon) kan ge total mättnad av PBPs 2 och 3, vilket ger den bakteriedödande synergistiska effekten107 i E. faecalis. (Denna effekt observeras inte i kliniska isolat av E. faecium.) I en öppen och icke-randomiserad studie i Spanien behandlades 43 patienter med E. faecalis endokardit framgångsrikt (klinisk behandlingsfrekvens vid 3 månader var 67,4%) med kombinationen ceftriaxon (2 g var 12: e timme) och ampicillin (2 g var 4: e timme), givet i 6 veckor.,105 en nyligen observations -, icke-randomiserad, jämförande multicenterkohortstudie vid 17 spanska och 1 italienska sjukhus jämförde ampicillin-gentamicin mot ampicillin-ceftriaxonkombinationer för E. faecalis endokardit. Det fanns inga skillnader i mortalitet under antimikrobiell behandling (22% vs. 21%, p =.81) eller vid 3 månaders uppföljning (8% vs. 7%, p = .72), vid behandlingssvikt som kräver en förändring av antimikrobiella medel (1% vs 2%, p = .54), eller i återfall (3% vs. 4%, p = .67)., Av betydelse var avbrytande av antibiotikabehandling på grund av biverkningar (främst på grund av ökningar av kreatininvärden) mycket vanligare i gentamicinarmen än hos patienter som fick ampicillin plus ceftriaxon (25% mot 1%, P < .23% jämfört med 0%, P < .001), vilket indikerar att ceftriaxon-ampicillin är ett bra alternativ hos patienter med risk för aminoglykosidtoxicitet om inte behandlingen av val.,Ceftobiprol och ceftarolin är exempel på en ny generation cefalosporiner med ökad affinitet för perifera stamceller av många resistenta arter, främst PBP2a av Meticillinresistent S. aureus, som har relativt god aktivitet mot kliniska isolat av E. faecalis men inte ampicillinresistent E. faecium.Ceftobiprol har potent aktivitet mot β-laktamasproducerande och vankomycinresistenta stammar av E. faecalis, uppvisade synergism med aminoglykosider mot utvalda isolat av E. faecalis, och dess aktivitet var jämförbar med ampicillin i en in vivo musperitonitmodell.108