Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) är en iminopyrrolidone och isomeren av 1-carboxamido-2-cyan-aziridin, som utvecklades i slutet av 1960-talet som en immunstimulerande medel för användning i adjuvant terapi vid cancer . Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobicyclo.- hexan-2-on) tillhör en ny klass av cancerläkemedel som inducerar tumör apoptos genom att öka mängden reaktiva syrearter i cancerceller, som redan är under oxidativ stress., Den huvudsakliga antitumörmekanismen är den reducerade cellulära förmågan att scavenge reaktiva syrearter genom bindningsföreningar med sulfhydrylgrupper som glutation. Detta resulterar i ackumulering av dessa reaktiva syrearter, med efterföljande minskning av mitokondriell membranpotential och associerad mitokondriell svullnad och störning, läckage av cytokrom C och aktivering av en caspas-8-beroende apoptosmekanism ., Imexon hämmar också proteinöversättning, vilket visades i en studie om effekten av imexon som en hämmare av hypoxi-inducerande faktor-1 alfa, vilket är en viktig överlevnadsfaktor för tumörceller som växer i en låg syremiljö . Imexon minskade inte transkriptionen av ny hypoxi-inducerande faktor-1 alfa, men minskade syntesen. Denna hämmande effekt på översättningen var ospecifik, men var en del av en allmän minskning av proteinöversättningen orsakad av imexon.,

både in vitro och i prekliniska djurmodeller har imexon visat aktivitet mot en rad tumörceller, med en särskilt hög aktivitet i celler i b-cellens härstamning . Andra prekliniska data har också visat aktivitet mot en mängd olika tumörceller och cellinjer, inklusive bröst -, icke-småcellig lungcancer och prostatacancer . I alla senare publicerade fas I-och fas I/II-studier stabiliserades sjukdomen hos enskilda patienter med avancerade maligniteter av olika slag., Det fanns partiella eller fullständiga svar hos patienter med icke-småcellig lungcancer, melanom, bröstcancer och Hodgkins lymfom .

i kombination med docetaxel eller dakarbazin har imexon synergistisk aktivitet i melanom och myelomcellinjer . Detta beror förmodligen på utarmning av cellulär glutation av imexon, med efterföljande reduktion av glutation-S-transferasaktivitet. In vitro har ökad aktivitet av glutation-S-transferas kopplats till docetaxelresistens, medan minskad enzymaktivitet leder till en ökning av docetaxelinducerad cytotoxicitet ., Andra studier har visat att bröstkarcinomceller med ökat uttryck av redoxgener såsom glutation-S-transferas var förknippade med brist på docetaxelsvar . I mus xenograft-modeller och Human pankreatisk karcinomcellinjer fanns synergi mellan imexon och gemcitabin.,

observationsstudier i en öppen fas I / II-studie på 33 patienter med recidiv eller refraktärt multipelt myelom som gavs intravenöst imexon 50-1 000 mg / m2), 20 utvecklade progressiv sjukdom, en uppnådde ett mindre svar, definierat som reduktion av serum M-protein på 25-49% och/eller en minskning av urin M-protein på 50-89% och 12 hade stabil sjukdom i minst 3 månader . Det fanns hematologiska biverkningar i 18; anemi rapporterades oftast, men endast två patienter utvecklade grad 3-4 anemi., Grad 3-4 leukopeni eller trombocytopeni utvecklades hos tre respektive fyra patienter. Undersökarna ansåg inte att de hematologiska biverkningarna var relaterade till imexon i 12 av 18 fall, eftersom alla patienter hade blivit kraftigt förbehandlade. De vanligaste icke-hematologiska biverkningarna var illamående (n = 27), kräkningar (n = 20), huvudvärk (n = 11), svaghet (n = 10), förstoppning (n = 6) och trötthet, kreatininökning och ryggsmärta (fyra vardera). Endast huvudvärk (n = 1) och försämring av njurfunktionen (N = 2) noterades som biverkningar av grad 3-4., Eftersom patienter med myelom är särskilt känsliga för njurkomplikationer, utfördes en detaljerad analys av alla biverkningar som rapporterats för försämring av njurfunktionen. Alla fyra rapporterade ökningar av kreatininkoncentrationerna ansågs dock vara relaterade, med toxicitet av grad 3 hos en patient, vilket var den enda allvarliga biverkningen som registrerades. Det fanns inga dödsfall.

i en öppen fas i dosökningsstudie på 18 vuxna med icke resecerbara metastaserande melanom kombinerades steg III–IV imexon med dakarbazin, med en fas II-förlängning på 50 patienter ., Den maximalt tolererade dosen av imexon var 1000 mg / m2. Det fanns partiella svar hos fyra patienter och stabil sjukdom hos 17 av de 68 patienterna. Median progressionsfri och total överlevnad hos alla patienter var 2, 0 och 12 månader. Total överlevnad hos 31 patienter med normal laktatdehydrogenasaktivitet vid studiens början var över 22 månader. De vanligaste rapporterade biverkningarna i denna studie var illamående (n = 52), trötthet (n = 48), kräkningar (n = 35), diarré (n = 31), förstoppning (n = 28), anemi (n = 26), feber (n = 24) och anorexi (n = 23)., Två patienter hade grad 3-4 neutropeni, två hade grad 3-4 trombocytopeni och fyra hade grad 3-4 anemi. Det fanns 34 allvarliga biverkningar under alla behandlingscykler hos de 68 patienterna. Sju av dessa ansågs möjligen relaterade till undersökningsterapi, hypoxi (n = 2) och restriktiv kardiomyopati, akut hepatorenalt misslyckande, lungödem, neutropeni och anemi (en vardera).

i en fas I-studie av intravenös imexon + gemcitabin som förstahandsbehandling för avancerad pankreascancer fick 105 vuxna 340 behandlingscykler ., Den maximalt tolererade dosen av imexon var 875 mg / m2; 79 patienter kunde utvärderas. Det fanns ett bekräftat partiellt svar på nio (medianduration 8, 7 månader), ett obekräftat partiellt svar på sju, stabil sjukdom hos 38 (medianduration 4, 3 månader) och progressiv sjukdom hos 25. De vanligaste biverkningarna var trötthet (N = 77), anemi (n = 71), buksmärta (n = 55), leukopeni (n = 51) och trombocytopeni (n = 45); förhöjda leverenzymer, hyperbilirubinemi, dyspné, tromboembolism och lymfopeni rapporterades också.,

i en fas I-studie av intravenös imexon + docetaxel hos patienter med avancerad bröstcancer, icke-småcellig lungcancer och prostatacancer fick 34 vuxna totalt 108 behandlingscykler . Den maximalt tolererade dosen av imexon var 1300 mg / m2. Det fanns två partiella svar i fall av icke-småcellig lungcancer och prostatacancer och två mindre svar i fall av bröstcancer och icke-småcellig lungcancer. Nio patienter hade stabil sjukdom (sex med prostatacancer och tre med icke-småcellig lungcancer)., Sex patienter hade stabil sjukdom i ≥ 3 månader (en med bröstcancer, två med prostatacancer och tre med icke-småcellig lungcancer). De vanligaste biverkningarna av grad 3-4 var neutropeni (n = 26 patienter; 6,5%), trötthet (n = 24), anemi (n = 20), lymfopeni (n = 19%), dyspné (n = 14) och diarré (n = 14). Den vanligaste dosbegränsande biverkningen, icke-hjärtlig bröstsmärta/bröstväggssmärta av grad 3, inträffade under eller kort efter infusion av imexon hos fyra patienter. Andra vanliga lågvärdiga biverkningar inkluderade illamående (n = 20) och anorexi (n = 16)., Laboratorieavvikelser inkluderade grad 1-2 hypomagnesemi (n = 12), hyperkalemi (n = 6), hypoalbuminemi (n = 5), hypokalemi (n = 4), hypokalcemi (n = 3), hyponatremi, förhöjda aminotransferaser och bilirubin (två vardera) och förhöjt kreatinin (n = 1).