introduktion

primära maligna hjärttumörer (PMCTs) är extremt sällsynta neoplasmer av varierande histopatologi som härrör från hjärtstrukturer och visar biologiskt aggressivt beteende.1-3 eftersom de flesta utövare kan se bara en handfull sådana fall under sin livstid, har den ackumulerade erfarenheten i detta ämne sammanställts och sammanfattats i flera omfattande litteraturrecensioner.,1,4 kärnkunskapen i PMCTs har dock fortsatt att komma från enkärsstudier som består av kirurgiska fallserier och obduktionsrapporter.2,4-7 på grund av de relativt små siffrorna och signifikant remiss bias av dessa rapporter, förekomsten av PMCTs är fortfarande oklart, deras histologi ofullständigt definierad, och behandling ineffektiv, och prognosen tros vara allmänt dålig.

kliniskt perspektiv på P 2402

vi försökte därför bättre förstå PMCTs genom att använda det största cancerregistret i USA.,

metoder

Vi genomförde en retrospektiv analys av alla PMCTs i programmet för övervakning, epidemiologi och slutresultat (SEER) (www.seer.cancer.gov) från 1973 till 2011. Vi använde 18-registret forskningsdata med orkanen Katrina-drabbade Louisiana fall, November 2013 inlämning (1973-2011 varierande), från National Cancer Institute, avdelningen för cancerkontroll och Befolkningsvetenskap, övervakning forskningsprogram, övervakningssystem gren, släpptes i April 2013., SIARE 18 fångar cancer data från 18 cancerregister i Usa: Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaii, Iowa, New Mexico, San Francisco–Oakland, Seattle–Puget Sound, Utah, usa, Los Angeles och San Jose–Monterey, Landsbygdens Georgien, Alaska Native, större Kalifornien, Kentucky, Louisiana, New Jersey, och större Georgien. Datainsamlingen och rapporteringen för siaren beskrivs på annat håll.8

Alla data extraherades från registret med SEER*STAT version 8.2.,1 från övervakningsprogrammet för avdelningen för cancerkontroll och Befolkningsvetenskap, National Cancer Institute (Calverton, MD) den 1 mars 2014. Vi använde följande urvalskriterier: fallval (plats och morfologi. primär plats-märkt) = ’C38. 0-hjärta’. Vi inkluderade endast patienter med känd ålder som aktivt följdes upp och hade tumörer med malignt beteende. Vår sökning var begränsad till fall inom forskningsdatabasen. Vi exkluderade patienter med antingen dödsattest eller endast obduktionsrapport (men inga patienter utesluts på grundval av dessa kriterier)., Slutdatumet för studien sköts ned till December 2010.

vi använde kod II, IX och XII (a.5) för lymfom, sarkom och mesoteliom. Vi utförde undergruppsanalyser baserade på åldersgrupper (pediatrik, ≤18 år jämfört med vuxna, >18 år) och histologisk typ och efter diagnosårs era (1973-1989, 1990-1999, 2000-2011). Data från SIARE*STAT importerades till IBM SPSS version 19 (2010) för statistiska analyser. Alla kategoriska variabler presenterades som frekvenser och procentsatser., Vid behov presenterades medelvärde (SD) och medianvärde (25: E, 75: e percentiler) för kontinuerliga datavariabler. Överlevnadskurvor formulerades med Kaplan-Meier-metoder. Alla tumörer var valda med användning av den Internationella Klassifikationen av Cancer i Barndomen webbplats recode (International Classification of Diseases 0-3 (World Health Organization 2008). Enligt SEER-riktlinjer anges histopatologiska data på grundval av den senaste tillgängliga diagnosen och registret innehåller inte information om den metod som används för histologisk provtagning, vare sig biopsi, excision eller obduktion.,

Incidensdata beräknades med räntesessioner inom SEER*STAT-programmet. För incidensberäkningarna använde vi SEER 9 (1973-2011) baserat på november 2013 inlämning. Detta register hämtar data från följande cancerregister: Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaii, Iowa, New Mexico, San Francisco–Oakland, Seattle–Puget Sound, och Utah. Åldersjusterade incidensen standardiserades till den amerikanska 2000 standardmiljonpopulationen (19 åldersgrupper)., Den åldersjusterade incidensen beräknades genom att man summerade produkterna för den åldersspecifika incidensen (för varje 5-årig åldersgrupp ) och multiplicerade med andelen av den amerikanska befolkningen 2000 i varje åldersgrupp. Vi beräknade incidensen efter diagnosens era och genom histologi.9

vi använde χ2 för att jämföra kategoriska data. Oberoende t-test användes för att jämföra medel när de normalt distribuerades, och icke-parametriska test (Mann-Whitney) användes om data normalt inte distribuerades., Kaplan-Meier-metoden användes för att presentera överlevnad, och log-rank-testet användes för alla överlevnadsskillnader i hela artikeln. Medianöverlevnad (25: e, 75: e percentilen) presenteras med hänsyn till censurering. Vi jämförde egenskaper och överlevnad av hjärttumörer med icke-kardiella tumörer av liknande histopatologisk typ (baserat på internationell klassificering av Barncancerklassificeringar). I alla tester ansågs värdena för P<0,05 vara statistiskt signifikanta.,

Results

Epidemiology

Most patients were diagnosed by tissue samples (96.8%). Although chemotherapy data are not available in SEER, 19.1% of patients received radiation, and 43.,6% av patienterna opererades. Sammantaget genomgick 10,2% både kirurgi och strålning som en del av behandlingen.

total överlevnad

Specific Histological Types

Sarcomas

Lymphomas

Compared with extracardiac lymphomas, patients with cardiac disease were less likely to be black (5.0% versus 9.6%; P=0.,002), men det fanns ingen skillnad i ålder, kön eller historia av tidigare malignitet. Det fanns en oväsentlig trend mot färre operationer hos patienter med hjärtlymfom (16, 5% mot 24, 9%; P=0, 06) men ingen skillnad i användning av strålbehandling (tabell 3). Medianöverlevnad för hjärtlymfom var 23 månader (25: e, 75: e percentiler, 5, 120 månader). Jämfört med extrakardiella lymfom hade hjärtlymfom sämre överlevnad (log-rank P<0.001; figur 5B).

mesoteliom

perikardiella mesoteliom representerade 0.,3% av alla mesoteliom, med en medianålder vid diagnos av 53 år (25: e, 75: e percentiler, 40, 70 år). Medianöverlevnad hos patienter som diagnostiserats med perikardiell mesoteliom var 2 månader (25: e, 75: e percentiler, 0, 12 månader), med 1-, 3 – och 5-års överlevnad på 26%, 14% och 9%. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i överlevnad för hjärtsarkom över 3 epoker, med 1 års överlevnad på 25% 1973 till 1989, 20% 1990 till 1999 och 7% 2000 till 2011 (log-rank P=0.338).,

diskussion

denna studie rapporterar egenskaperna hos PMCTs med hjälp av data samlat över 5 decennier från ett storskaligt nationellt register. I det bekräftar vi sällsynthet och dödlighet av PMCTs och erbjuder insikt i deras epidemiologi, histopatologi, demografi och resultat. Eftersom vi har studerat siffror 20-faldigt större än i befintliga rapporter, har vi debunked tidigare missuppfattningar och belysa okända aspekter av PMCTs.

Premortemdiagnosen av PMCTs är mycket mer ovanlig än tidigare rapporterad., I obduktionsrapporter hittades godartade och maligna tumörer i 0,021% av dödsfallen.10 av dessa var maligna hjärttumörer ännu mindre vanliga, vilket representerar 5,1% till 28,7% av alla hjärttumörer i små serier.2 Vår studie visar att kliniskt uppenbar PMCTs har en beräknad prevalens av 34 fall per 100 miljoner personer, >100 gånger lägre än tidigare uppskattningar. Denna diskrepans kan delvis förklaras av möjligheten att många av de obduktionsupptäckta tumörerna kan ha varit incidentalom snarare än kliniskt signifikanta tumörer., Faktum är att i en spansk serie var en fjärdedel av alla hjärttumörer tillfälliga fynd.Dessutom omfattar SEER endast patienter som diagnostiserats med cancer före döden, inte eftermortem-fynd. Även om PMCTs vanligen närvarande med dyspné, bröstsmärta, hjärtklappning och ödem,11-13 kan de också vara kliniskt tysta tills de orsakar ventrikulära arytmier13 och plötslig hjärtdöd,14 vilket undviker inkludering i SEER. Men mer i linje med våra resultat, en nyligen genomförd studie i Grosseto län i Italien (1998-2011) uppskattade incidensen av PMCTs till 130 per 100 miljoner personer.,15

under studieperioden verkar incidensen av Pmct ha ökat, driven av en högre frekvens av lymfom och sarkom. Denna ökning kan återspegla bättre premortem diagnostiska funktioner som orsakats av utvecklingen i hjärt imaging såsom ekokardiografi, datortomografi, och magnetisk resonanstomografi, som inte var allmänt tillgängliga under de första decennierna av studieperioden., Incidensen av hjärtlymfom speglar förekomsten av icke-Hodgkinlymfom i den allmänna befolkningen, som toppade på 1980-talet och 1990-talet men har varit stabil16 sedan 2000 på grund av förbättringar i HIV-hanteringen. Omvänt har det skett en stadig minskning av incidensen av perikardiella mesoteliom till följd av mindre vanlig asbestexponering.17

Vi bekräftar att PMCTs kan presentera vid vilken ålder som helst med en toppincidens under det femte decenniet av livet, påverkar övervägande vita och har en liten kvinnlig förkärlek, i överensstämmelse med tidigare rapporter.,11,12,18-21 orsakerna till åldersfördelning, raspreferens och liten kvinnlig övervägande kan inte hämtas från denna studie. Vi kan dock spekulera om att kvinnor får mer bröststrålning för bröstcancer22, 23 och att svarta har mindre tillgång till sjukvård än vita24. det kan dock också finnas genetiska och miljömässiga faktorer som inte kan härledas från denna studie.

Vi rapporterar också och belyser histopatologiska subtyper av Pmct och deras frekvenser., Till exempel, medan vi bekräftar att sarkom är verkligen den vanligaste PMCT, visar vi att lymfom påverkar hjärtat 10 gånger oftare än tidigare trodde. Till exempel, en tidigare single-center kirurgisk serie rapporterade endast 10 lymfom (6,9%) av 143 maligna hjärttumörer,2 sannolikt ett resultat av remiss bias eftersom lymfom typiskt är chemoresponsive och inte behandlas kirurgiskt. Därför, medan lymfom tidigare tros representera 1,3% till 2% av alla hjärttumörer, 2, 4 i vår serie, stod de för 27% av alla PMCTs., Dessutom, även om en systematisk litteraturanalys25 av 197 hjärtlymfom 2010 rapporterade ett manligt:kvinnligt förhållande på 1,94, visar vi mer balanserad könsfördelning, inte annorlunda än vad som ses i extrakardiella lymfom. Även om non-Hodgkinlymfom har en stark tendens att involvera myokardiet,med upp till 20% av patienterna med non-Hodgkinlymfom som har tecken på myokardiell inblandning vid obduktion, 26 immunosuppresserade patienter (transplantationspatienter, de med HIV, etc) typiskt närvarande med primär hjärtlymfom utan extrakardiell inblandning.,2 faktum är att 41% av alla patienter med primära hjärtlymfom är immunkompromiserade och har allmänt dålig överlevnad.25 tidigare rapporter visar att diffusa stora B-cellslymfom har en förkärlek för den högra sidan av hjärtat (92% hade inblandning av höger förmak eller höger kammare) och vanligtvis närvarande med dyspné, konstitutionella symptom, smärta och arytmier.25,27-29 cirka 90% av patienterna med diffusa stora B-cellslymfom får en antracyklinbaserad behandling med hög behandlingsrelaterad mortalitet.,25 historiskt sett behandlas 28% av patienterna med kirurgi och 20% med strålning, något högre än vad vi hittade vid 16,5% respektive 15,1%.25

vi undersökte också förekomsten av olika subtyper av sarkomer. I den största tidigare serien av 143 fall av maligna hjärttumörer var angiosarkom vanligast vid 23,1%, följt av leiomyosarkom vid 20,3% och rabdomyosarkom vid 4,2%.2 våra data visar liknande distributioner av angiosarkom (25,8%) och rabdomyosarkom (2,6%) men en mycket lägre förekomst av leiomyosarkom (3,7%)., Förekomsten av angiosarkom rapporterades också tidigare av forskare i Italien (28,6%),18 Mayo Clinic (41%),19 och British Columbia Registry.20 i motsats till detta rapporterade en enda studie från Tyskland dominansen av odifferentierat sarkom20, vilket kan tyda på antingen regionala variationer i histologisk fördelning eller skillnader i histologiska klassificeringar över epoker. Medan vi inte hittade någon könsförkärlek för hjärt sarkom, noterar vi låg användning av kirurgi (43,6%) och strålning (19,1%)., Detta kan tyda på att dessa patienter har framskriden sjukdom vid presentationen och kanske inte är kirurgiska eller strålningskandidater eller alternativt behandlas övervägande med kemoterapi och inte fångas upp i SEER-databasen. Dessutom har sarkom rapporterats att presentera vid senare skeden av livet och är svåra att diagnostisera.4 däremot visar vi här att patienter med hjärt sarkom närvarande vid en yngre ålder än de med extrakardiell sjukdom.,

vi undersökte för första gången demografiska skillnader mellan patienter med hjärt-och extrakardiell sjukdom med liknande histopatologi. Vi fann att patienter med hjärtsarkom och perikardiella mesoteliom är betydligt yngre än de med extrakardiell sjukdom med liknande histologi. Även om orsaken till detta är oklart kan det vara relaterat till förspänning i ledtid med tidigare klinisk presentation på grund av hjärtrelaterade symtom eller redan existerande riskfaktorer för tidig utveckling av dessa hjärtmaligniteter., Till exempel, eftersom strålning har varit inblandad i vissa fall av sarcomas30 och andra cancerformer,31 är det möjligt att överlevande från barncancer som fick strålning till bröstet löper större risk att utveckla hjärt sarkomer. En annan möjlighet är att hjärtsarkomer är associerade med genmutationer32, 33 som predisponerar patienter för att utveckla dessa cancerformer i en tidigare ålder. Intressant fann vi också etniska skillnader mellan hjärt-och extrakardiella sjukdomar i alla histopatologiska grupper., Hjärtlymfom och sarkom är vanligare i minoritetsgrupper, medan mesoteliom är vanligare hos svarta. Skälen till denna observation förblir spekulativa och kan relateras till genetisk predisposition,34 riskfaktorer,35 eller miljöexponeringar.36

slutligen utförde vi omfattande överlevnadsanalyser bland flera subtyper av Pmct och bland dem med hjärt-kontra extrakardiell sjukdom. Vi fann att överlevnad, trots den övergripande dåliga prognosen för PMCTs över alla histopatologiska typer, verkar ha förbättrats något under de senaste 5 decennierna., Eftersom lymfombehandling och behandlingsfrekvens har förbättrats dramatiskt under denna period kan den totala ökade överlevnaden av Pmct bero på det ensamt. Det kan dock också vara möjligt att överlevnaden har förbättrats på grund av tidigare diagnos av PMCTs som ett resultat av vanligare användning av hjärtbildning. Oavsiktlig detektering av dessa tumörer när ekokardiografi utförs av andra skäl kan leda till tidigare behandling med bättre resultat än tidigare när diagnosen förlitade sig huvudsakligen på förekomsten av symtom., Däremot förklarar bristen på framsteg i behandlingen av sarkomer och mesoteliom och den låga användningen av kirurgi och strålning sannolikt deras sämre överlevnad. Eftersom de flesta av dessa patienter behandlas vid stora akademiska centra där strålning och kirurgisk expertis är tillräckliga,återspeglar 19,21 underutnyttjandet av dessa alternativ förmodligen dålig patientkandidat.

totalt sett lever<50% av patienterna med Pmct vid slutet av det första året, med en kraftig minskning av överlevnaden för sarkom och mesoteliompatienter., Som förväntat fann vi att den totala överlevnaden från ett verkligt register är något sämre än vid högvolymstertiära centra. Till exempel var medianöverlevnaden 12 månader hos 32 patienter med Pmct vid Mayo Clinic (1975-2007) 19 jämfört med 10 månader i vår serie. Vår rapporterade överlevnad av sarkomer är dock mycket bättre än tidigare publicerade rapporter11 (1 års överlevnad, 47% mot 20%). Förmodligen drivs den blygsamma förbättringen av observerad total överlevnad hos patienter med PMCTs av bättre behandlingsresultat av lymfom och sarkompatienter.,

en annan unik aspekt av denna studie är att vi tillhandahåller överlevnadsjämförelser mellan hjärt-och extrakardiella maligniteter stratifierade av histopatologi. Vi visar att hjärtsarkom och lymfom har signifikant sämre överlevnad jämfört med liknande cancerformer av extrakardiellt ursprung, vilket tyder på att något hjärt engagemang, oavsett primär eller metastatisk, bär sämre prognos., Det innebär vidare att patienter med extrakardiella maligniteter av histopatologityper som påverkar hjärtat mer vanligt, såsom angiosarkom och diffust stort B-cellslymfom kan behöva screenas för hjärt engagemang med ekkokardiografi, 38 hjärtmagnetisk resonansbildning, 39 eller hjärtpositronemissionstomografi40 vid diagnos. Detta gäller sannolikt inte för mesoteliom eftersom de har lika dålig överlevnad oavsett plats.

Sammanfattningsvis bekräftar vi att Pmct är sällsynta och för närvarande har begränsade behandlingsalternativ, vilket leder till dålig patientöverlevnad., Det kan finnas möjligheter att bättre förstå dessa tumörer och deras överlevnadsskillnader i samband med cancergenomik. Minimalt invasiva diagnostiska tekniker eller cirkulerande tumöranalyser kan vara nödvändiga för tidig diagnos och kan så småningom informera behandlingsbeslut. Diagnostiska och terapeutiska kliniska prövningar och lokalt riktade tillvägagångssätt bör införlivas i framtida behandlingsöverväganden.

begränsningar

trots att den är den största i sitt slag har denna studie flera viktiga begränsningar., Det bygger på ett nationellt register, som, även om det är omfattande, saknar grundläggande information som allvarligt begränsar våra resultat och slutsatser. Dessutom, även om SEER ofta används som ett forskningsverktyg, kan kvaliteten och noggrannheten i dess datainsamling inte fastställas och är benägna att mänskliga fel och felaktigheter. Dessutom, eftersom data i denna studie samlades in över 5 årtionden och analyserades retroaktivt, finns det förvirrande faktorer som inte kan undvikas trots justeringar., Till exempel återspeglar histopatologiska klassificeringar och diagnostiska metoder och behandlingsmetoder troligen inte moderna praktiker3 och kan därför förvirra uppskattningar av överlevnad och förekomst av PMCT-typer. Specifikt är bestämning av histopatologisk typ förvirrad av de många omklassificeringarna av PMCTs som har inträffat sedan 1970-talet, vilket gör slutsatser om PMCT subtyp incidens mindre tillförlitlig., Därför är det möjligt att ökningen av PMCTs och olika subtyper som vi rapporterar mer exakt återspeglar en ökad förekomst vid diagnos av PMCTs än av den faktiska sjukdomen. Tyvärr, eftersom SEER-registret inte innehåller data om kemoterapi och andra behandlingsformer, har vi ingen information om kemoterapiens roll på specifika histopatologiska typer., På samma sätt kan granulär klinisk information inte hämtas av denna studie, såsom diagnosmetod, klinisk presentation, placering av hjärttumörer och vanligaste metoden för histologisk provtagning (biopsi, excision eller obduktion). Dessutom kan vi inte erbjuda någon inblick i detaljer om kirurgi eller strålbehandling. Slutligen begränsar bristen på information om dödsläget också vår förståelse för PMCTs naturhistoria och potentiellt förvirrar överlevnadsanalyser., Medan ingen annan datakälla sannolikt kommer att kunna tillhandahålla så många PMCT-patienter, kommer småfallsserier att förbli den enda källan till mer detaljerad information om detta ämne.

slutsatser

Hjärtsarkom, lymfom och mesoteliom är de vanligaste Pmct men är fortfarande extremt sällsynta och associerade med dyster prognos. Under de senaste 5 decennierna verkar incidensen och överlevnaden hos patienter som diagnostiserats med PMCT ha ökat., Jämfört med dem med icke-kardiella cancerformer av liknande histopatologi är patienter med Pmct ofta yngre och har sämre överlevnad.

fotnoter