Retrovirus infekterar ett brett spektrum av djurarter och orsakar en mängd olika sjukdomar, inklusive: tumörer, slöseri och autoimmuna sjukdomar, immunbristsyndrom och aplastiska och hemolytiska anemier.

de är omslutna virus med ett RNA-genom. Namnet härrör från det faktum att viruspartikeln innehåller ett RNA-beroende DNA-polymeras (omvänd transkriptas). Detta enzym omvandlar RNA-genomet till DNA, som sedan integreras i värdkromosomalt DNA., Den omvända transkriptas är mycket fel benägna och snabb genetisk variation är ett inslag i denna grupp av virus.

släktet är uppdelat i 5 under släkten.
medlemmar av 2 av dessa släkten orsakar sjukdom hos människor, nämligen Delta-Retrovirus (HTLV 1 och 2) och lentivirus (HIV 1 och 2).,

Genomorganisation

LTR – Long terminal repeat – non coding regulatory sequences at each end of the genome, which are necessary for integration into host chromosome and which also control gene expression
gag – codes for the core proteins, structural virion components
pol – reverse transcriptas (polymeras)
env – envelope glykoprotein
onc – oncogen

onkogener

vissa Retrovirus innehåller onkogener. De är så kallade eftersom deras uttryck i virusinfekterade celler är förknippat med tumörutveckling., Retrovirala onkogener härrör från cellulära gener som plockas upp under virusintegration i värd-DNA, långt tillbaka i evolutionen: de flesta onkogener kod för proteiner med tillväxtbefrämjande egenskaper (såsom tillväxtfaktorer, tillväxtfaktorreceptorer eller proteiner som styr cellcykeln). Deras uttryck kan leda till okontrollerad proliferation av den infekterade cellen. Detta kan bidra till tumörutveckling. Ingen av retrovirus kända att infektera människor har onkogener.

defekt virus

många djurretrovirus är defekta., Defekta virus är virus som har förlorat en gen som är nödvändig för replikering och kan därför endast genomgå produktiv infektion om cellen som hyser viruset är superinfekterad med ett hjälpvirus, som kan leverera funktionen av den förlorade genen.

endogena retrovirala sekvenser

Integration i värd-DNA är ett avgörande steg i replikationscykeln för alla Retrovirus. Detta sker vanligtvis i somatiska celler. Men under deras samutveckling med ryggradsdjur har vissa Retrovirus integrerat i bakteriecell-DNA., Detta innebär att retrovirusgenomet utgör en del av varje cells genetiska material och överförs från generation till generation. En svindlande elva procent av det mänskliga genomet består av dessa endogena retrovirala sekvenser. Lyckligtvis är de alla defekta och viral replikation förekommer inte.

mänskliga Retrovirus

sex humana Retrovirus har hittills identifierats. Alla infekterar T-celler.,

HTLV 1 – T-cell leukaemier / lymfom, tropiska spastiska paraparesis

HTLV 2 – Ingen känd patologi

HIV 1&2 – AIDS

två nya mänskliga Retrovirus identifierades nyligen hos några individer från Centralafrika. De är relaterade till HTLV1 och 2 och har kallats HTLV 3 och 4. Ingen patologi har ännu tillskrivits dem.

HTLV 1

epidemiologi

HTLV1 har en världsomspännande distribution, men det finns hyperendemiska foci i sydvästra Japan, Karibien och delar av Västafrika., I högincidensområden kan upp till 30% av vuxna smittas. Seroprevalensen ökar med ålder; infektion är dubbelt så vanlig hos kvinnor. Kluster av infektion i familjer är vanligt. Spridning sker genom blodtransfusion och samlag samt mor till barn överföring genom amning.

kliniska egenskaper

de allra flesta individer som smittats av detta virus hyser det asymptomatiskt och utvecklar aldrig sjukdom. De kan dock utveckla en (eller flera) av följande komplikationer:
1. T-cellsleukemi / lymfom., Aggressiv tumör i CD4-celler som infiltrerar hud och hjärna. Tumörer produceras först efter en längre latent period. Cirka 5% av HTLV 1 infekterade individer utvecklar denna malignitet. Malign sjukdom är mer sannolikt att uppstå hos individer som förvärvar infektion tidigt i livet.

1. HTLV1 associerad myelopati / Tropisk spastisk paraparesis. Detta är en aggressiv icke-demyeliniserande spastisk parapares. Patienter närvarande med en gradvis början av symmetrisk spastisk svaghet, som huvudsakligen påverkar nedre extremiteterna., Livstidsrisken för att utveckla denna sjukdom hos infekterade patienter är cirka 2%. Risken är större om infektion förvärvas i vuxen ålder.
2. infektiv dermatit kronisk / återkommande eksem i hårbotten, axiller, ljumske, öra, ögonlock, para-nasal hud och hals. Uppkomsten sker i tidig barndom. Barn som utvecklar detta tillstånd har en högre risk att förvärva T-cellsleukemi eller myelopati senare i livet.,
3. uveit

laboratoriediagnos

HTLV 1 specifik 1GG antikropp, ELISA och western blot
HTLV1 Proviralt DNA i vita blodkroppar som detekteras av PCR

HTLV 2

detta virus delar omfattande nukleinsyrasekvens homologi med HTLV 1. Det isolerades först från en patient med hårcellsleukemi, men ingen specifik patologi har ännu tillskrivits den.,

HIV 1 och 2

Bakgrund

våren 1981 befanns ett kluster av tidigare friska homosexuella män i New York och Los Angeles lida av svåra immunbristtillstånd i samband med svåra opportunistiska infektioner och sällsynta maligniteter. Vid 1982 hade tillståndet utsetts till förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Det realiserades vid denna tid hade en infektiös etiologi eftersom sjukdomen kunde överföras genom blodtransfusioner och blodprodukter.,

1983 isolerades ett nytt retrovirus, kallat lymfadenopatiassocierat virus (nu kallat HIV 1) från T-cellerna hos en patient med ihållande generaliserad lymfadenopati.

1986 isolerades ett andra närbesläktat virus, kallat HIV 2 från en patient från Västafrika med AIDS.

För närvarande (2010) tros cirka 34 miljoner människor vara smittade, över hela världen; 22 miljoner av dessa finns i Afrika söder om Sahara. HIV 1 är den främsta orsaken till AIDS-pandemin. HIV 2 är av lägre virulens och infektionen har till stor del förblivit begränsad till Västafrika.,

Ursprung

AIDS är en ny sjukdom hos människor. Alla vetenskapliga bevis pekar på att sjukdomen har uppstått i Afrika. Anledningen till att vi tror att detta är att HIV är mycket nära besläktat med virus som infekterar afrikanska apor, nämligen Simian immunbristvirus (SIV). Minst 10 korsningar av artbarriären från apa till människa har gett upphov till infektioner hos människor med HIV-stammar.
sju korsningar gav upphov till hiv2 stammar; en gav upphov till hiv1 grupp M stammar. (HIV 1-stammarna i grupp M står för den nuvarande pandemin.,) Ytterligare två korsningar har gett upphov till HIV 1-grupp o respektive N-stammar (grupperna O och N är mycket divergerande fläckar av HIV 1 som endast har hittats hos ett fåtal individer i Kamerun). En annan HIV 1-variant (grupp P) har reently beskrivits i en individ som är infödd till Kamerun.

HIV 2 är närmast besläktat med en SIV-stam som infekterar sotiga mangabeyapor. Viruset tros ha kommit in i den mänskliga befolkningen på 1940-talet. det är mindre infektiöst och orsakar en mer indolent sjukdom än HIV 1. Infektionen har till stor del varit begränsad till Västafrika.,

HIV 1-stammar är närmast besläktade med SIV-stammar som infekterar schimpanser. När det gäller grupp m-stammar tros viruset ha kommit in i den mänskliga befolkningen på 1930-talet. under åren har den utvecklats i sin nya värd och diversifierad, vilket ger upphov till den nuvarande pandemin.
den enorma mångfalden av HIV 1-stammar i den mänskliga befolkningen beror på virusets höga mutationshastighet. Stammar kan grupperas enligt deras genetiska relatedness i subtyper. De olika undertyperna har namnges enligt bokstäverna i alfabetet (A till J).,
olika subtyper dominerar i olika delar av världen. Subtyp C-stammen av HIV 1 är den vanligaste subtyp som finns i Afrika söder om Sahara.

epidemiologi-Sydafrika

HIV infördes i Sydafrika på 1980-talet. sedan dess har prevalensen ökat enormt. Sedan 1990 har epidemins tillväxt övervakats av en anonym undersökning av kvinnor som deltar i ante-natalkliniker i Sydafrika. Förekomsten av HIV-infektion varierar över hela landet. Det är lägst i Västra Kapprovinsen och högst i KwaZulu/Natal., Den totala förekomsten av HIV-infektion hos vuxna sydafrikaner under 2009 uppskattas till cirka 16,25 % (5,54 miljoner människor).

överföring

infektion överförs på samma sätt som hepatit B, men är mycket mindre smittsam.
1.) Samlag:
Detta är den vanligaste överföringsvägen över hela världen. Den mottagliga partnern löper störst risk
det finns en ökad risk för överföring om partner har andra sexuellt överförbara sjukdomar och under primär HIV-infektion.

2.,) Vertikal överföring:
i avsaknad av ARV-profylax kommer 10-40% av HIV-exponerade barn att förvärva infektionen från sina mödrar. Detta är den näst vanligaste överföringsvägen över hela världen.
infektion kan förekomma i utero
under födseln (vanligast)
postnatalt, genom amning

3.) Exponering för blod:
intravenösa missbrukare – delning av nålar
nålsticksskador-risk ca 0, 3% (beror på skadans omfattning)
Muko-kutan exponering – risk ca 0.,1%

sjukdomsförloppet

HIV etablerar en bestående infektion i sin värd och orsakar bara döden många år senare.

primär infektion

de flesta individer upplever en febril sjukdom cirka 2-4 veckor efter exponering. Denna sjukdom saminciderar med sero-omvandling (utveckling av antikroppar) och så kallas ofta sero-omvandlingssjukdomen. Symtomen liknar symptomen på körtelfeber, nämligen feber, halsont, nattliga svettningar, lymfadenopati, diarré. Sjukdomen är självbegränsande.,

asymptomatisk fas
efter den primära infektionen går patienten in i ett stadium av klinisk latens. Under denna tid känns patienten bra, men de är smittsamma eftersom de har pågående virusreplikation. De har också HIV-antikroppar i blodet (och kommer att testa positivt i HIV-test). Detta hälsosamma tillstånd kan vara många år.

Prodromalfas
eftersom antalet CD4 sjunker, uppträder en gradvis insättande av en rad olika prodromala störningar, såsom viktminskning, feber, ihållande lymfadenopati, oral candidiasis och diarré. Dessa symtom föregår utvecklingen till AIDS.,

förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
syndrom med följande egenskaper:
1) konstitutionell sjukdom: feber, diarré, viktminskning, hudutslag
2) neuro-cognitave defekter: demens, myelopati, perifer neuropati
3) immunbrist: ökad känslighet för opportunistiska infektioner:
4) sällsynta maligniteter: Kaposi sarkom, oral hårig leukoplaki, lymfom.

patogenes

När en ny infektion etableras är de första cellerna som exponeras de dendritiska cellerna. Dessa celler är bosatta i huden och genital slemhinna., Det är deras uppgift att ta upp antigen i vävnaderna och att transportera det till regionala lymfkörtlar där de presenterar det för T-celler. Dendritiska celler uttrycker en receptor som kallas DC TECKEN som HIV kan sätta i. HIV-partiklar förblir fästa vid cellens yta och transporteras passivt till de celler som HIV mest gillar att infektera, nämligen CD4+ T-celler. Infektionscykler sätts upp i CD4-cellerna i lymfoidvävnaden.

Helper T-celler är det primära målet för HIV. De är cytokin som utsöndrar celler som ger signalerna för att kontrollera immunsvaret., Utan dem kan immunsvaret inte fungera

under de första dagarna efter infektion kan HIV replikera till mycket höga nivåer medan immunsystemet lär sig att hantera det. CD4 + nivåer i blodet fall och virusnivåer topp vid cirka 21 dagar efter infektion. CD4-cellpopulationen i tarmen påverkas särskilt allvarligt tidigt. Ett immunsvar mot viruset utvecklas emellertid efter ett tag och virusnivåerna i blodet faller till en steady state-nivå., Tyvärr kan immunsvaret inte kontrollera infektionen helt och virusreplikationen fortsätter i lymfoidvävnaden. När tiden går börjar den antivirala immuniteten att misslyckas och virusnivåerna börjar stiga igen och personen succumbs till infektionen.

försämring är kopplad till förlusten av CD4+ celler:

Varför dör T-cellerna?

1. Produktiv infektion av cellen genom viruset orsakar celldöd med frisättning av nya avkomma virioner.
2. Lys av infekterade celler av värdens CTL.
3., Apoptos (aktivering inducerad celldöd) av oinfekterade celler.

Det ligger i patientens intresse att CTL-dödandet av infekterade celler är effektivt. Om immunsystemet kan döda de infekterade cellerna innan de släpper ut nya avkomma virus, är virusproduktionen mindre effektiv och virusnivåerna är lägre.
patienter med ett starkt CTL-svar har således lägre virusbelastningar och överlever längre. Patienter med svagt CTL-svar har högre virusbelastningar och överlever under en kortare tid.,
döende T-celler ersätts av de novo-syntes av nya T-celler i tymus eller av celldelning av mogna celler i lymfoidorganen. Först när immunsystemets förmåga att ersätta döda T-celler misslyckas, börjar t-cellnummer falla.

immunaktivering bränsle sjukdomsprogression. Detta orsakas av pågående virusreplikation och immunattack i lymfoidvävnaden som skadar det känsliga nätverket av immunceller. Integriteten hos detta nätverk är avgörande för att immunsystemet ska fungera effektivt., När detta börjar misslyckas, celler får felaktiga signaler som leder till:
olämplig aktivering och död (av oinfekterade celler) genom apoptos
försämring av funktionen hos de återstående cellerna
underlåtenhet att regenerera nya celler

immunaktivering förvärras av det faktum att den lymfoida vävnaden i tarmen är utarmat tidigt under det kliniska förloppet av infektion och mukosal barriären till inträdet av bakteriella produkter från tarmen äventyras. Dessa produkter kan nå de systemiska lymfoida organen som lymfkörtlar och mjälte och inducera lokala inflammatoriska svar.,

infektion hos spädbarn

smittkällan är vanligtvis mamman. Ungefär en tredjedel av barn födda till HIV-positiva mödrar kommer att smittas om inte antiretroviral profylax ges till mor och barn. Den mest riskabla tiden för överföring är under leverans, men i utero-överföringar kan också förekomma såväl som postnatal överföring under amning. På grund av deras omogna immunsvar har ungefär hälften av de infekterade spädbarnen inte en fas av klinisk latens, utan utvecklar istället en progressiv sjukdom och dör under det första året av livet., De andra kommer att uppleva en latent period och kan överleva i 5-10 år eller längre. Symtom på HIV-infektion hos barn är:
misslyckas med att frodas, lymfadenopati, diarré, opportunistiska infektioner, interstitiell pneumoni, parotit etc. Tuberkulos, Pneumocystis jiroveci och CMV är mycket vanliga opportunistiska infektioner som kan orsaka döden av HIV-infekterade barn under det första levnadsåret. I Sydafrika startas HAART så snart diagnosen görs hos spädbarn.,

laboratoriediagnos och övervakning

serologi

grunden för diagnosen är detektion av HIV-specifik antikropp. IgG utvecklar 4-6 veckor efter exponering och förblir detekterbar för livet. Eftersom alla individer blir kroniskt infekterade indikerar närvaron av HIV-specifik antikropp infektion.
det finns två situationer där ytterligare tester kan vara nödvändiga för att bekräfta en diagnos:
(a) tidig infektion – perioden efter exponering innan antikroppen blir detekterbar (ibland kallad ”fönster” – perioden).,
(b) spädbarn med HIV-positiva mödrar: alla har passivt förvärvat HIV-specifik antikropp, men endast 10-40% är infekterade. Denna antikropp kan ta 12 till 18 månader att försvinna.

i dessa fall krävs ett mer direkt sätt att påvisa förekomst av HIV, nämligen detektering av själva viruset:

Direkt detektion av virus

1. Viral P24-antigen i serum-detta är en användbar markör för tidig infektion. Det förekommer i blodet 3-5 veckor efter exponering och blir detekterbar cirka 6 dagar före antikropp (under den så kallade fönsterperioden.,) När antikroppen uppträder rensas p24-antigenet vanligtvis.
blodgivare, källpatienter av nålstickskador och organdonatorer screenas rutinmässigt för både P24-Antigen och HIV-antikropp. Dessa dagar använder många laboratorier (inklusive våra egna) ett KOMBINATIONSTEST av HIV-antikroppar/antigen som det primära HIV-screeningtestet.

2. Detektion av virusgenom (proviralt DNA eller viralt RNA) genom PCR: detta är en mycket känslig indikator på infektion. PCR blir positiv ca 2 veckor efter infektion och förblir positiv under hela infektionsförloppet., Detta är det valfria testet för att bekräfta infektion hos spädbarn av HIV-positiva mödrar

3. Kultur av virus från perifera blodmononukleära celler (Pbmc). Detta är svårt och inte rutinmässigt gjort.

markörer för sjukdomsprogression:
dessa ger en uppfattning om infektionsstadiet och är också användbara för att övervaka svaret på antivirala läkemedel:
CD4-antal, totalt lymfocytantal
plasma virala RNA-nivåer

läkemedelsbehandling och profylax

det finns inget botemedel mot HIV., Ett antal anti-HIV-läkemedel har dock utvecklats under de senaste åren som stör specifika steg i virusreplikationscykeln. Används i kombination, stoppar de virusreplikation och kan förlänga livet för infekterade individer. En behandling med minst tre läkemedel (HAART) måste ges samtidigt för att undertrycka HIV-replikation. Detta beror på att läkemedelsresistens utvecklas mycket snabbt om de används ensamma. Tyvärr måste dessa läkemedel tas för livet för att upprätthålla viral undertryckning. De har också toxiska biverkningar och svar på behandlingen måste övervakas noggrant., Tre klasser av antiretrovirala läkemedel används i Sydafrikanska offentliga behandlingsprogram:
nukleosid och nukleotid omvänt transkriptashämmare
icke nukleosid omvänt transkriptashämmare
proteashämmare

se föreläsningar om antiretroviral behandling för mer information.,

profylax

korta kurser av antiretrovirala läkemedel har använts effektivt för att förhindra HIV-infektion efter exponering:
spädbarn av HIV-positiva mödrar: olika kombinationer av antiretrovirala läkemedel som ges till mor och barn peri-partum har visat sig minska överföringen till barnet.
nålsticksskador: överföringsincidensen är 0,3%; detta kan minskas med 80% om AZT administreras till den exponerade personen inom 2 timmar efter exponering. Kombinationer av 3 olika läkemedel som ges i 28 dagar används rutinmässigt i Sydafrika för att förhindra dessa överföringar.,
våldtäkt – Anti-retrovirala läkemedel ska ges till offret i 28 dagar. Inga humanstudier har gjorts för att bevisa deras effektivitet, men de har visat sig vara effektiva i djurmodeller.

vaccinutsikter

utvecklingen av ett effektivt vaccin mot HIV är förmodligen fortfarande några år bort. Svårigheten är att traditionella tillvägagångssätt inte fungerar. Detta beror på att närvaron av HIV-specifik antikropp i blodet inte förhindrar infektion., Det finns olika orsaker till detta:

1. Det finns omfattande variabilitet av kuvertantigener i de många subtyper av HIV som är vanliga runt om i världen.
2. specifik antikropp kan faktiskt öka infektionen eftersom antikroppsbelagt virus kan binda till Fc-receptorer på ytan av känsliga celler.
3. kuvertet glykoprotein gp120 är starkt glykosylerat och detta maskerar proteinet så att antikroppar inte kan binda till det.
4. 4. Kritiska epitoper på gp120 är dolda och exponeras endast när proteinet ändrar form vid tidpunkten för fusion med cellen.,

ändå kommer forskning att identifiera nya sätt att presentera HIV-antigener till immunsystemet. För att skydda en individ mot HIV, är det tänkt att ett vaccin skulle behöva generera en potent specifik cellmedierad immunsvar på platsen för införsel av virus i kroppen, nämligen på slemhinneytorna.