biverkningar

kliniska prövningar upplever

eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, kan biverkningsfrekvenser som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar den frekvens som observerats i praktiken.,

behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor

säkerheten vid Omklastning vid behandling av postmenopausal osteoporos utvärderades i studie 1, en stor, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multinationell studie på 7736 postmenopausala kvinnor i åldern 65 till 89 år med osteoporos, diagnostiserad med bentäthet eller förekomst av en förhärskande ryggradsfraktur., Prövningens varaktighet var tre år med 3862 patienter exponerade för Omplast och 3852 patienter exponerade för placebo administrerade en gång per år som en engångsdos på 5 mg i 100 mL lösning infunderad under minst 15 minuter, för totalt tre doser. Alla kvinnor fick 1000 till 1500 mg av elementär kalcium plus 400 till 1200 internationella enheter D-vitamin per dag.

incidensen av totalmortalitet var likartad mellan grupperna: 3, 4% i Omklastgruppen och 2, 9% i placebogruppen. Incidensen av allvarliga biverkningar var 29, 2% i Omklastgruppen och 30.,1% i placebogruppen. Andelen patienter som drog sig ur studien på grund av biverkningar var 5, 4% respektive 4, 8% för de Omklastade respektive placebogrupperna.

säkerheten vid Omklastning vid behandling av osteoporospatienter med en nyligen genomförd (inom 90 dagar) höftfraktur med lågt trauma utvärderades i studie 2, En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multinationell endpoint-driven studie på 2127 män och kvinnor i åldern 50 till 95 år; 1065 patienter randomiserades till Omklastning och 1062 patienter randomiserades till placebo., Omplast administrerades en gång per år som en engångsdos om 5 mg i 100 mL lösning infunderad under minst 15 minuter. Studien fortsatte tills minst 211 patienter hade en bekräftad klinisk fraktur i studiepopulationen som följdes i genomsnitt cirka 2 år på studieläkemedlet., Vitamin D-nivåerna mättes inte rutinmässigt men en laddningsdos av vitamin D (50 000 till 125 000 internationella enheter oralt eller IM) gavs till patienter och de startades på 1000 till 1500 mg av elementärt kalcium plus 800 till 1200 internationella enheter av vitamin D-tillskott per dag i minst 14 dagar före studien läkemedelsinfusioner.

incidensen av totalmortalitet var 9, 6% i Omklastgruppen och 13, 3% i placebogruppen. Incidensen av allvarliga biverkningar var 38, 3% i Omklastgruppen och 41, 3% i placebogruppen., Andelen patienter som drog sig ur studien på grund av biverkningar var 5, 3% respektive 4, 7% för Omklast-respektive placebogrupperna.

biverkningar som rapporterats hos minst 2% av patienterna med osteoporos och oftare hos de Omklastbehandlade patienterna än placebobehandlade patienter i någon av osteoporos studierna visas nedan i Tabell 1.

tabell 1. Biverkningar som uppträder i större än eller lika med 2.,0% av patienterna med osteoporos och oftare än hos placebobehandlade patienter

nedsatt njurfunktion

behandling med intravenösa bisfosfonater, inklusive zoledronsyra, har associerats med nedsatt njurfunktion som försämring av njurfunktionen (dvs. ökat serumkreatinin) och i sällsynta fall akut njursvikt., I den kliniska prövningen av postmenopausal osteoporos exkluderades patienter med kreatininclearance under 30 mL/min (baserat på faktisk kroppsvikt), urin mätsticka över eller lika med 2+ protein eller ökning av serumkreatinin över 0, 5 mg/dL under screeningbesöken. Förändringen i kreatininclearance (mätt årligen före dosering) och incidensen av njursvikt och nedsatt njurfunktion var jämförbar både för behandlingsgrupperna som fick omklassificering och placebo under 3 år, inklusive patienter med kreatininclearance mellan 30-60 mL/min vid baseline., Totalt sett observerades en övergående ökning av serumkreatinin inom 10 dagar efter dosering hos 1, 8% av de Omklastbehandlade patienterna jämfört med 0, 8% av placebobehandlade patienter som upphörde utan specifik behandling .

akut Fasreaktion

tecken och symtom på akut fasreaktion förekom i studie 1 efter Omplast infusion inkluderande feber (18%), myalgi (9%), influensaliknande symtom (8%), huvudvärk (7%) och artralgi (7%)., Majoriteten av dessa symtom uppträdde inom de första 3 dagarna efter Omklastdosen och försvann vanligen inom 3 dagar efter debuten, men upplösningen kan ta upp till 7-14 dagar. I studie 2 fick patienter utan kontraindikation för acetaminofen en vanlig oral dos vid IV-infusionen och instruerades att använda ytterligare acetaminofen hemma under de närmaste 72 timmarna efter behov. Omplast associerades med färre tecken och symtom på en övergående akut fasreaktion i denna studie: feber (7%) och artralgi (3%)., Förekomsten av dessa symtom minskade med efterföljande doser av Reklast.

laboratorieresultat

I studie 1, hos kvinnor med postmenopausal osteoporos, hade cirka 0, 2% av patienterna påtagliga minskningar av serumkalciumnivåerna (mindre än 7, 5 mg/dL) efter omklassificering. Inga symptomatiska fall av hypokalcemi observerades. I studie 2, efter förbehandling med vitamin D, hade inga patienter behandlingsrelaterade serumkalciumnivåer under 7, 5 mg / dL.,

reaktioner på injektionsstället

i osteoporos-studierna har lokala reaktioner på infusionsstället såsom klåda, rodnad och / eller smärta rapporterats hos 0% till 0, 7% av patienterna efter administrering av Omplast och 0% till 0, 5% av patienterna efter administrering av placebo.

osteonekros i käken

i studien av postmenopausal osteoporos, studie 1, på 7736 patienter, efter påbörjad behandling, förekom symtom som överensstämde med ONJ hos en patient som behandlades med placebo och en patient som behandlades med Omplast. Båda fallen försvann efter lämplig behandling ., Inga rapporter om osteonekros i käken rapporterades i någon av behandlingsgrupperna i studie 2.

förmaksflimmer

i studien av postmenopausal osteoporos, studie 1, bedömde allvarliga biverkningar av förmaksflimmer i zoledronsyrabehandlingsgruppen hos 1, 3% av patienterna (50 av 3862) jämfört med 0, 4% (17 av 3852) i placebogruppen. Den totala incidensen av alla biverkningar av förmaksflimmer i zoledronsyrabehandlingsgruppen rapporterades hos 2, 5% av patienterna (96 av 3862) i Omklastgruppen jämfört med 1.,9% av patienterna (75 av 3852) i placebogruppen. Över 90% av dessa händelser i båda behandlingsgrupperna inträffade mer än en månad efter infusionen. I en EKG-substudie utfördes EKG-mätningar på en delmängd av 559 patienter före och 9 till 11 dagar efter behandlingen. Det fanns ingen skillnad i incidensen av förmaksflimmer mellan behandlingsgrupper som tyder på att dessa händelser inte var relaterade till de akuta infusionerna. I studie 2 förekom allvarliga biverkningar av förmaksflimmer i zoledronsyrabehandlingsgruppen hos 1, 0% av patienterna (11 av 1054) jämfört med 1.,2% (13 av 1057) i placebogruppen som inte visade någon skillnad mellan behandlingsgrupperna.

okulära biverkningar

fall av irit/uveit/episklerit / konjunktivit har rapporterats hos patienter som behandlats med bisfosfonater, inklusive zoledronsyra. I osteoporosstudierna utvecklade 1 (mindre än 0, 1%) till 9 (0, 2%) patienter behandlade med Omplast och 0 (0%) till 1 (mindre än 0, 1%) patienter behandlade med placebo irit/uveit/episklerit.,

förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor

säkerheten vid Omklastning hos postmenopausala kvinnor med osteopeni (låg benmassa) utvärderades i en 2-årig randomiserad, multicenterbar, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 581 postmenopausala kvinnor över 45 år. Patienterna randomiserades till en av tre behandlingsgrupper: (1) Omplast ges vid randomisering och månad 12 (n = 198); (2) Omplast ges vid randomisering och placebo vid månad 12 (n = 181); och (3) placebo ges vid randomisering och månad 12 (n = 202)., Omplast administrerades som en engångsdos på 5 mg i 100 mL lösning infunderad under minst 15 minuter. Alla kvinnor fick 500 till 1200 mg grundämnet kalcium plus 400 till 800 internationella enheter D-vitamin per dag.

incidensen av allvarliga biverkningar var likartad för försökspersoner som gavs (1) Omplast vid randomisering och vid månad 12 (10, 6%), (2) Omplast vid randomisering och placebo givet vid månad 12 (9, 4%), och (3) placebo vid randomisering och vid månad 12 (11, 4%). Andelen patienter som drog sig ur studien på grund av biverkningar var 7,1%, 7,2% och 3.,0% i de två Omklastgrupperna respektive placebogruppen. Biverkningar som rapporterats hos minst 2% av patienterna med osteopeni och oftare hos de Omklastbehandlade patienterna än hos placebobehandlade patienter visas i Tabell 2.

tabell 2. Biverkningar som uppträder hos mer än eller lika med 2% av patienterna med osteopeni och oftare än hos placebobehandlade patienter

okulära biverkningar

fall av irit/uveit/episklerit / konjunktivit har rapporterats hos patienter som behandlats med bisfosfonater, inklusive zoledronsyra., I studien för förebyggande av osteoporos utvecklade 4 (1, 1%) patienter som behandlades med Omplast och 0 (0%) patienter som behandlades med placebo irit/uveit.

akut Fasreaktion

osteoporos hos män

säkerheten vid Omplastning hos män med osteoporos eller osteoporos sekundär till hypogonadism utvärderades i en tvåårig randomiserad, multicenter, dubbelblind, aktiv kontrollerad gruppstudie på 302 män i åldern 25 till 86 år., Etthundrafemtiotre (153) patienter exponerades för Omplast administrerat en gång per år med en 5 mg dos i 100 mL infunderat under 15 minuter i upp till totalt två doser, och 148 patienter exponerades för en kommersiellt tillgänglig oral bisfosfonat per vecka (aktiv kontroll) i upp till två år. Alla deltagare fick 1000 mg av elementär kalcium plus 800 till 1000 internationella enheter D-vitamin per dag.

incidensen av totalmortalitet (en i varje grupp) och allvarliga biverkningar var likartade mellan de omarbetade och aktiva kontrollgrupperna., Andelen patienter som upplevde minst en biverkning var jämförbar mellan de omarbetade och aktiva kontrollgrupperna, med undantag för en högre incidens av postdossymtom i den omarbetade gruppen som inträffade inom 3 dagar efter infusionen. Den totala säkerheten och toleransen för Omplast liknade den aktiva kontrollen.,

biverkningar som rapporterats hos minst 2% av män med osteoporos och oftare hos de Omklastbehandlade patienterna än de aktiva kontrollbehandlade patienterna och antingen (1) som inte rapporterats i den postmenopausala behandlingsstudien för osteoporos eller (2) som rapporterats oftare i studien av osteoporos hos män presenteras i tabell 3. Tabell 3 bör därför ses tillsammans med Tabell 1., Ofta i de Omklastbehandlade patienterna än de aktiva Kontrollbehandlade patienterna och antingen (1) inte rapporterades i den postmenopausala osteoporosbehandling studien eller (2) rapporterades oftare i denna studie

Systemorganklass	5 mg IV omplacering en gång per år % (N = 153)	aktiv kontroll en gång i veckan % (n = 148)
nervsystemet
huvudvärk		huvudvärk		15.,0	6.1
Lethargy	3.3	1.4
Eye Disorders
Eye pain	2.0	0.0
Cardiac Disorders
Atrial fibrillation	3.3	2.0
Palpitations	2.6	0.0
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders
Dyspnea	6.5	4.7
Abdominal pain*	7.9	4.,1
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Hyperhidrosis	2.6	2.0
Musculoskeletal, Connective Tissue and Bone Disorders
Myalgia	19.6	6.8
Musculoskeletal pain**	12.4	10.8
Musculoskeletal stiffness	4.6	0.0
Renal and Urinary Disorders
Blood creatinine increased	2.0	0.,7
General Disorders and Administrative Site Conditions
Fatigue	17.6	6.1
Pain	11.8	4.1
Chills	9.8	2.7
Influenza-like illness	9.2	2.0
Malaise	7.2	0.7
Acute phase reaction	3.9	0.0
Investigations
C-reactive protein increased	4.6	1.,4
* kombinerad buksmärta, buksmärta övre och buksmärta lägre som en ADR ** kombinerad muskuloskeletal smärta och muskuloskeletal bröstsmärta som en ADR

nedsatt njurfunktion

kreatininclearance mättes årligen före dosering och förändringar i den långsiktiga njurfunktionen under 24 månader var jämförbara i de omklassiga och aktiva kontrollgrupperna .,

akut Fasreaktion

förmaksflimmer

incidensen av alla förmaksflimmer biverkningar i den omarbetade behandlingsgruppen var 3,3% (5 av 153) jämfört med 2,0% (3 av 148) i den aktiva kontrollgruppen. Det fanns emellertid inga patienter med bedömda allvarliga biverkningar av förmaksflimmer i Omklastbehandlingsgruppen.

laboratorieresultat

det fanns inga patienter som hade behandlingsrelaterade serumkalciumnivåer under 7, 5 mg / dL.

reaktioner på injektionsstället

det fanns 4 patienter (2, 6%) på Omplast jämfört med 2 patienter (1.,4%) vid aktiv kontroll med lokala reaktioner på injektionsstället.

osteonekros i käken

i denna studie fanns inga fall av osteonekros i käken .

Glukokortikoidinducerad osteoporos

säkerheten vid Omplastning hos män och kvinnor vid behandling och förebyggande av glukokortikoidinducerad osteoporos utvärderades i en randomiserad, multicenter, dubbelblind, aktiv kontrollerad, stratifierad studie på 833 män och kvinnor i åldern 18 till 85 år som behandlades med mer än eller lika med 7, 5 mg / dag peroralt prednison (eller motsvarande)., Patienterna stratifierades efter varaktigheten av kortikosteroidbehandling före studien: mindre än eller lika med 3 månader före randomisering (prevention subpopulation) och större än 3 månader före randomisering (behandling subpopulation).

prövningens varaktighet var ett år med 416 patienter som exponerats för Omplast administrerat en gång som en engångsdos på 5 mg i 100 mL infunderat under 15 minuter, och 417 patienter som exponerats för ett kommersiellt tillgängligt Oralt dagligt bisfosfonat (aktiv kontroll) under ett år., Alla deltagare fick 1000 mg av elementär kalcium plus 400 till 1000 internationella enheter D-vitamin per dag.

incidensen av totalmortalitet var likartad mellan behandlingsgrupperna: 0, 9% i Omklastgruppen och 0, 7% i den aktiva kontrollgruppen. Incidensen av allvarliga biverkningar var likartad mellan grupperna för Omklastning av behandling och prevention, 18, 4% respektive 18, 1% respektive grupperna för aktiv kontroll och prevention, 19, 8% respektive 16, 0%. Andelen patienter som drog sig ur studien på grund av biverkningar var 2.,2% i den omklassificerade gruppen jämfört med 1, 4% i den aktiva kontrollgruppen. Den totala säkerheten och toleransen var likartad mellan Omplast och aktiva kontrollgrupper, med undantag för en högre incidens av postdossymtom i den Omklastgrupp som inträffade inom 3 dagar efter infusion. Den totala säkerhets-och tolerabilitetsprofilen för Omplast vid glukokortikoidinducerad osteoporos var jämförbar med de biverkningar som rapporterades i den kliniska studien Omplast postmenopausal osteoporos.,

biverkningar som rapporterades hos minst 2% av patienterna som antingen inte rapporterades i behandlingsstudien för postmenopausal osteoporos eller som rapporterades oftare vid behandling och förebyggande av glukokortikoidinducerad osteoporos inkluderade följande: buksmärta (Omplast 7, 5%; aktiv kontroll 5, 0%) och muskuloskeletal smärta (Omplast 3, 1%; aktiv kontroll 1, 7%). Andra muskuloskeletala händelser inkluderade ryggsmärta (omklassificering 4, 3%, aktiv kontroll 6, 2%), skelettsmärta (omklassificering 3, 1%, aktiv kontroll 2, 2%) och smärta i extremiteten (omklassificering 3, 1%, aktiv kontroll 1, 2%)., Dessutom förekom följande biverkningar oftare än i den postmenopausala osteoporosstudien: illamående (Omplast 9, 6%; aktiv kontroll 8, 4%) och dyspepsi (Omplast 5, 5%; aktiv kontroll 4, 3%).

nedsatt njurfunktion

njurfunktionen uppmätt före dosering och i slutet av 12-månadersstudien var jämförbar i de Omklassiga och aktiva kontrollgrupperna .

akut Fasreaktion

omklassificering var associerad med tecken och symtom på en övergående akut fasreaktion som liknade den som sågs i den kliniska studien av omklassificerad postmenopausal osteoporos.,

förmaksflimmer

incidensen av förmaksflimmer biverkningar var 0,7% (3 av 416) i den omklassificerade gruppen jämfört med inga biverkningar i den aktiva kontrollgruppen. Alla försökspersoner hade tidigare förmaksflimmer och inga fall bedömdes som allvarliga biverkningar. En patient hade förmaksfladder i den aktiva kontrollgruppen.

laboratorieresultat

det fanns inga patienter som hade behandlingsrelaterade serumkalciumnivåer under 7, 5 mg / dL.

reaktioner på injektionsstället

det fanns inga lokala reaktioner på infusionsstället.,

osteonekros i käken

i denna studie fanns inga fall av osteonekros i käken .

Pagets bensjukdom

I Pagets sjukdomsstudier utsattes 177 patienter för omplacering och 172 patienter som utsattes för risedronat i två 6 månader, dubbelblinda, jämförande multinationella studier på 349 män och kvinnor i åldern över 30 år med måttlig till svår sjukdom och med bekräftad Pagets bensjukdom. Omplast administrerades en gång som en engångsdos av 5 mg i 100 mL lösning infunderad under minst 15 minuter., Risedronat gavs som en daglig oral dos på 30 mg i 2 månader.

incidensen av allvarliga biverkningar var 5, 1% i Omklastgruppen och 6, 4% i risedronatgruppen. Procentandelen patienter som drog sig ur studien på grund av biverkningar var 1, 7% respektive 1, 2% för Reklast-respektive risedronatgrupperna.

biverkningar som uppträder hos minst 2% av Pagets patienter som får Omplast (engångsinfusion med 5 mg) eller risedronat (30 mg peroral daglig dos under 2 månader) under en 6 månaders studieperiod listas efter organsystem i Tabell 4.

tabell 4.,uenza-like Illness

11 6 Pyrexia 9 2 Fatigue 8 4 Rigors 8 1 Pain 5 4 Peripheral Edema 3 1 Asthenia 2 1

Renal Impairment

In clinical trials in Paget’s disease there were no cases of renal deterioration following a single 5 mg 15-minute infusion .,

akut Fasreaktion

tecken och symtom på akut fasreaktion (influensaliknande sjukdom, pyrexi, myalgi, artralgi och skelettsmärta) rapporterades hos 25% av patienterna i den Omklastbehandlade gruppen jämfört med 8% i den risedronatbehandlade gruppen. Symtom uppträder vanligen inom de första 3 dagarna efter omplacering. Majoriteten av dessa symtom försvann inom 4 dagar efter debuten.osteonekros i käken

osteonekros i käken har rapporterats med zoledronsyra .,

erfarenhet efter marknadsföring

eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

Följande biverkningar har identifierats vid användning av Omplast efter godkännande:

akuta Fasreaktioner

feber, huvudvärk, influensaliknande symtom, illamående, kräkningar, diarré, artralgi och myalgi. Symtom kan vara signifikant och leda till uttorkning.,

akut njursvikt

akut njursvikt som kräver sjukhusvistelse och / eller dialys eller med dödlig utgång har rapporterats i sällsynta fall. Förhöjt serumkreatinin rapporterades hos patienter med 1) underliggande njursjukdom, 2) dehydrering sekundärt till feber, sepsis, gastrointestinala förluster eller diuretikabehandling eller 3) andra riskfaktorer såsom hög ålder eller samtidiga nefrotoxiska läkemedel under postinfusionsperioden. Övergående ökning av serumkreatinin kan korrigeras med intravenösa vätskor.,

allergiska reaktioner

allergiska reaktioner med intravenös zoledronsyra inklusive anafylaktisk reaktion / chock, urtikaria, angioödem, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och bronkokonstriktion har rapporterats.

astmaexacerbationer

astmaexacerbationer har rapporterats.

hypokalcemi

hypokalcemi har rapporterats.

hypofosfatemi

hypofosfatemi har rapporterats.

osteonekros i käken

osteonekros i käken har rapporterats.,orsakssamband har inte fastställts hos den population som behandlats med Omplast.

okulära biverkningar

fall av följande händelser har rapporterats: konjunktivit, irit, iridocyklit, uveit, episklerit, sklerit och orbital inflammation / ödem.

Övrigt

Hypotension hos patienter med underliggande riskfaktorer har rapporterats.,

Läs hela FDA: s förskrivningsinformation för Omplast (Zoledronsyrainjektion)