Abstrakt

plötslig sensorineural hörselnedsättning kan vara närvarande som ett symptom i systemiska autoimmuna sjukdomar eller kan förekomma som en primär sjukdom utan annan organ engagemang (autoimmun innerörat sjukdom). Diagnosen av autoimmun inre öronsjukdom är fortfarande baserad på kliniska egenskaper, och hittills är specifika diagnostiska tester inte tillgängliga., Vi rapporterar ett fall av bilateral plötslig hörselnedsättning, tinnitus, intensiv rotatory vertigo och illamående hos en kvinnlig patient där de kliniska manifestationerna, förutom ökade nivåer av cirkulerande immunkomplex, antityroglobulin antikroppar och närvaron av HLA A1-B8-DR3 haplotype, gjorde det möjligt för oss att hypotesera en autoimmun inre öronsjukdom. Cyklosporin-en immunosuppressiv behandling förutom steroider hjälpte till att höra återhämtning som inträffade progressivt med normalisering av hörselfunktionen efter en fem månaders behandling., Cyklosporin – A skulle kunna föreslås som ett terapeutiskt alternativ vid autoimmun innerörat sjukdom som tillåter suspension av kortikosteroider som vid hög dos utsätter patienter för potentiellt allvarliga biverkningar.

1. Inledning

Plötslig sensorineural hörselnedsättning (SSNHL) definieras som en förlust av 30 dB eller mer vid ett eller flera frekvenser över en period på 3 dagar eller mindre. det är en frustrerande och skrämmande tillstånd, särskilt om hörselnedsättning är bilaterala., Även om vaskulära och virala mekanismer har varit inblandade i ssnhls etiologi, rapporterades en hög prevalens av autoantibody titer i fall av bilateral SSNHL, möjligen tyder på en underliggande autoimmun process . Vi presenterar här ett fall av bilateral SSNHL associerad med inblandning av autoantikroppar i närvaro av en viss human leukocytantigen (HLA) haplotype, HLA A1-B8-DR3 superhaplotype.

2. Fallrapport

en 28-årig kvinna som presenteras för vår klinik klagar över bilateral hörselnedsättning, tinnitus, intensiv rotatory vertigo och illamående., Hon rapporterade att hon under de senaste två veckorna upplevde 2 episoder av vertigo som varade flera timmar med tillhörande illamående och kräkningar, fullhet i hennes högra öra och smärta i båda öronen. En datortomografi och en MRT var normala.

vid antagning avslöjade otoneurologisk undersökning horisontell nystagmus med snabb fas till vänster. Otoskopi var normalt., Tonisk audiogram visade bilateral sensorineural hörselnedsättning, större i höger öra (Figur 1); i höger öra var hörselnedsättningen måttlig med försämring vid höga frekvenser; i vänster öra var mild hörselnedsättning också närvarande med försämring vid höga frekvenser. Patienten administrerades intravenösa kortikosteroid-och vasodilatormedel. Laboratorie – / immunologisk undersökning visade normala C3 -, C4-komplementnivåer, ökade nivåer av cirkulerande immunkomplex (5.4 mgEq/mL, ref. värden 4), höga serum IgE-immunoglobulinnivåer (560 IE / mL, ref., värden 10-100) och normala serum IgA, IgM och IgG immunoglobuliner. Sköldkörtelfunktionstester (FT3, FT4 och TSH) och antityroidperoxidas autoantikroppar (anti-TPO) var normala medan antityroglobulin-autoantikroppar (anti-TG) hittades förhöjda (240 IE/mL, ref. värden 0-115). Proteinelektrofores var utan avvikande fraktioner. Blodprover för autoimmunitet som FTA för syfilis, HbA1c för diabetes, HBsAg och anti-HCV och HIV var negativa. Helblod, ferritin, ESR, CRP, ANA, Rf, C-ANCA, p-ANCA,antikardiolipin G, m-antikroppar var normala., Fullständig blodkoagulationsscreening (fibrinogen, atiii, APCR, lupus antikoagulant och PT, aPTT) var normal.

två dagar efter påbörjad behandling försvann svindel helt. Patienten klagade dock över att hon inte hade någon förbättring av hörseln i höger öra, medan hon rapporterade förbättring i vänster öra.

på den tionde behandlingsdagen avslöjade electronystagmography horisontell nystagmus mot vänster och ner endast med patientens ögon stängda; med ögonen som öppnas försvann denna nystagmus., Kaloritestet visade mild (18%) ensidig höger pares och en 100% riktad övervägande till vänster. VEMPs var endast närvarande på vänster sida.

en månad senare, vid urladdning, rapporterade patienten förbättring i vänstra örat men med en intermittent känsla av fullhet i höger öra. Tonisk audiogram (Figur 1) visade emellertid förbättring på båda sidor, vid nästan alla frekvenser.,

vår patient skrevs för HLA-A*,- B*,- C* och-DRB1 * med hjälp av ett kommersiellt tillgängligt kit (Dynal Invitrogen Corporation) med hjälp av polymeraskedjereaktionsförstärkningsspecifik primermetod. HLA typing avslöjade en*01/24, B*08/44, CW * 04/07, och DRB1*03/11 alleler. Metylprednisolon administrerades vid 64 mg / dag i en månad, följt av gradvis avtagande dos under en femmånadersperiod., Fyra månader efter inledningen av steroidbehandling och på grundval av den immunologiska upparbetning vid klinisk immunologi avsnitt, patienten började behandling med cyklosporin-en 175 mg / dag i samband med metylprednisolon 16 mg/dag.

varannan månad klinisk och laboratorieuppföljning, introducerad för att detektera cyklosporin-A biverkningar, avslöjade normal njur-och leverfunktion och frånvaro av gastrointestinala biverkningar., Efter en fem månaders kombinerad behandling med cyklosporin – A och metylprednisolon, klinisk förbättring i samband med frånvaron av inflammation, normalisering av anti-TG-antikroppar, och frånvaron av cirkulerande immunkomplex tillåts steroid avsmalnande (ner till 16 mg/dag). Ciklosporin-a serumkoncentrationsnivåer tillåts ytterligare cyklosporin – en dosreduktion (125 mg/dag).

ett år efter påbörjad behandling hade patienten inga klagomål. Tonic audiogram (Figur 1) visar normala hörseltrösklar på båda sidor vid alla frekvenser utom 8 KHz där det finns ett fall på 70 dB.,

3. Diskussion

HLA-molekylernas primära funktion är deltagandet i antigenpresentation som leder till T-cellaktivering och B-cellantikroppsproduktion för att rensa smittämnen och malign självvävnad och förhindra autoimmunitet genom negativt urval av autoreaktiva T-celler. Populationsstudier har visat att predisposition till nästan alla mänskliga autoimmuna sjukdomar är kopplad till HLA-gener, främst klass II-gener, spelar nyckelroll i det specifika immunsvaret och parallellt i samband med flera autoimmuna sjukdomar.,

Tre HLA klass II haplotypes sticker ut som den mest autoimmuna-benägen genetiska faktorer: HLA-DQ2/DR3, HLADQ6/DR2, och HLA-DQ8/DR4. Dessa tre haplotyper står för nästan 90% av alla autoimmuna sjukdomar, samtidigt som de i kaukasiska populationsstudier presenterar med högsta frekvens, vilket tyder på att de förmodligen har varit kritiska för artens överlevnad.,

den vanligaste av dessa haplotyper är HLA A1-B8-DR3, som finns med en frekvens på ca 7% hos Europeiska kaukasier och är associerad med flera autoimmuna sjukdomar, inklusive typ 1-diabetes, reumatoid artrit och autoimmun thyroidit . Ovanstående superhaplotyp verkar också påverka flera aspekter av immunsvaret genom att ändra balansen mellan cytokiner som produceras . Enligt andra utredare gäller den mest signifikanta obalansen typ 1 T – hjälparcellssvar, vilka minskas i motsats till typ 2-svar., Specifikt spelar typ 2 T-hjälpprofilen en viktig roll i autoimmuna manifestationer hos bärare genom en ökad spontan apoptos av blodlymfocyter och en ökad produktion av vissa autoantikroppar . Andra studier på A1-B8-DR3-bärare indikerar lägre IGG (IgG2) serumnivåer som ger en långsammare clearance av smittämnet och därmed en bestående närvaro av det. Detta kan möjliggöra en långvarig produktion av autoantikroppar och en högre risk för korsreaktioner .,

hittills var den enda studien där HLA A1-B8-DR3 haplotypen försökte vara relaterad till inre öronsjukdomar Bernstein et al., ; i denna studie uttryckte 14% av 111 patienter som lider av inre öronsjukdomar som Ménières sjukdom HLA A1-B8-DR3 haplotypen i motsats till endast 7% av den allmänna befolkningen; de drog slutsatsen att dessa HLA-gener kan vara orsaken till en onormal mekanism i immunsystemet som kan leda till utveckling av autoantikroppar, cirkulerande immunkomplex, minskning av immunkomplexclearance och deprimerad t-cellfunktion som äntligen påverkar innerörat.,

Enligt flera studier , HLA klass II haplotypes som HLA-DRB1 och -DQB1 har befunnits vara signifikant ökad hos patienter med SSNHL. Dessutom förekomsten av HLA klass II-alleler har använts som en genetisk markör i prognosen hos patienter som lider av SSNHL; HLA-DQA1*01 och -DQB1*06 alleler prognosen god prognos hos patienter med SSNHL, tvärtom, HLA-DRB1*14, -DQA1*03, och -DQA1*05 alleler som är förknippade med en dålig återhämtning från SSNHL . Slutligen konstaterades HLA-CW * 07 klass i-allelen vara nära förknippad med Ménières sjukdom .,

vår studie visade för första gången föreningen av SSHL med HLA A1-B8-DR3 haplotypen, som stödde den immunologiska teorin för patogenesen av SSHL. Det har redan rapporterats att SSHL kan vara det presenterande symptomet på en systemisk autoimmun sjukdom, såsom Wegeners granulomatos, återfallande polychondritis, Sjögrens syndrom, polyarteritis nodosa, systemisk lupus erythematosus eller Behçets sjukdom ., Plötslig sensorineural hörselnedsättning bör skiljas från snabbt progressiv bilateral hörselnedsättning som uppstår i en kurs av mer än 3 dagar och inom 3 månader ; detta är också en autoimmun-medierad innerörat sjukdom som svarar för att framgångsrikt steroid behandling och orsakas av autoantikroppar mot kroppsegna antigen orsakar skador på audiovestibular vävnader .,

eftersom bilateral SSHL kan vara av autoimmunt ursprung rekommenderas en behandling baserad på steroider som ett vanligt terapeutiskt förfarande under en period av minst 4 veckor följt av en andra fasbehandling på 18 veckor med avsmalnande doser . Det är viktigt att påpeka att kortikosteroider deltar i akutterapeutika. Receptorer av kortikosteroider i cochleära och vestibulära vävnader av djurmodeller har identifierats, vilket har lett till behandling av humana autoimmuna sjukdomar med intratympaniska eller systemiska kortikosteroider ., Höga nivåer av C3, C4 och C1Q har rapporterats hos patienter med SSHL, vilket kan identifiera patienter som svarar på antiinflammatoriska läkemedel av kortikosteroidtyp . Huvudverkan av kortikosteroider i SSHL skulle vara blockeringen vid framställning av antikroppar, av interleukiner (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6), av TNF-α och av IFN-γ och minskningen av lymfoproliferativ process .,

cyklosporin-A, genom att hämma t-lymfocytsyntesen av olika cytokiner (särskilt IL-2, IL-4) och inducera en minskning av CD40-liganduttrycket, är ansvarig för inhiberingen av T-och B-cellinteraktionen och en ytterligare minskning av antikroppsproduktionen ., Införandet av cyklosporin-A till steroidbehandling för en 5-månaders kurs kan ha, som i vårt fall lider av bilateral SSHL, en långsiktig gynnsam effekt med klinisk förbättring i samband med frånvaron av inflammation, normalisering av autoantikroppar, och frånvaron av immunkomplex som kan bibehållas med en minimal steroid och cyklosporin-en dos (för vårt fall 12 mg/dag, och 125 mg/dag resp.).