diskussion

vi hypoteser att mekanisk stimulering med VCPT förändrar NOx metabolism, vilket stimulerar mukociliär clearance. För att testa denna hypotes mätte vi nasal sackarin transiteringstid och utandad andedräkt kondensat Nox-koncentrationer hos friska normala vuxna försökspersoner och vuxna med stabil cystisk fibros före och efter VCPT. I denna modell använder vi NSTT som en surrogat av mukociliär clearance.,

såvitt vi vet är detta den första studien att associera förändringar i luftvägsmukociliär clearance med förändringar i utandad NOx hos mänskliga ämnen. Våra resultat tyder på att VCPT appliceras på både normala och stabila CF-ämnen signifikant ökad nasal mukociliär clearance. En enda VCPT-behandling ökade nasal clearance hos 18 av 20 (90%) försökspersoner. Sammantaget fann vi att en vestbehandling ökade nasal clearance med cirka 35% hos både normala och stabila CF-patienter., Även om våra studiegrupper var små i antal, var effekten av slagverk på nasal clearance ganska slående med både biologiskt relevanta och statistiskt signifikanta förändringar i nst.

Vi designade ursprungligen vår studie för att ta itu med mekanismen för förbättrad clearance av VCPT. Vi valde att undersöka rollen som nej som kan ha i förstärkt clearance baserat på in vitro-studier av cilia som går tillbaka till 1993 som visar att ökningar av CBF med flera stimuli inte kräver någon produktion . Många utredare har bekräftat dessa resultat i flera olika system ., I detta sammanhang antog vi ursprungligen att VCPT-förbättrad clearance skulle öka utandade NOx-koncentrationer. Våra resultat är kontraintuitiva och exakt motsatsen till våra förväntningar om effekten av mekanisk stimulering via VCPT på utandad NOx. I varje fall är VCPT associerat med dramatisk minskning av NOx-koncentrationer. Vi spekulerar om att mekanisk skakning med VCPT-enheten ökar slemclearance genom att stimulera kalciumfrisättning från luftvägsepitelceller, vilket resulterar i calmodulin-aktivering av Enos med resulterande produktion av NO i luftvägsepitelcellen., Om ingen produktion ökar med mekanisk stimulering måste vi förena vår observation att EBC NOx minskade efter VCPT. En alternativ förklaring till skillnaden mellan våra resultat i denna studie och de som publicerades med NOx-mätningar utförda i cilierade celler in vitro är att vår studie fokuserade på metaboliterna av NO som utandades i EBC medan in vitro-studierna mätte koncentrationen av NOx som finns i media., Det är troligt att” off-gassing ” av NO är grunden för NOx i EBC , medan in vitro-studier fokuserar på upplösta och icke-flyktiga metaboliter av ingen närvarande i media.

minskningen av utandad NOx kan bero på ökat utnyttjande av NO inom den cilierade epitelcellen. I detta scenario skulle den förbättrade bindningen av NO till guanylylcyklas ge signalen för förhöjd cGMP, aktivering av PKG och stimulerad cilia-misshandel., Det är också möjligt att det ökade slemflödet från mer distala luftvägar skapar en större barriär mot någon diffusion från luftvägsepitelet under slagverksterapi än den som finns i viloläge. Alternativt kan mekanisk stimulering genom slagverk förändra metabolismen av NO genom en okänd mekanism.

litteraturen har tydligt visat att mekanisk stress ensam kan stimulera cilia-slag i både in vitro-och in vivo-modeller., Mekanismen för sådan mekanisk stimulering kan innebära en ökning av cytoplasmatisk kalcium som härrör från antingen extracellulär kalciuminflöde eller inositol-1′,4′,5-trifosfatmedierad intern kalciumfrisättning . Kalciumvägen är sannolikt oberoende av NO-cGMP-PKG-stimuleringen av cilia som slår i en fårmodell, men andra har visat en cGMP-beroende komponent till kalciumstimulerad cilia i kaninluftväg . Användning av mänskliga nasala cilierade celler, Alberty et al., visade att mekanisk stimulering av cilia kunde ske i närvaro av en no-hämmare, vilket tyder på att de mekaniska inducerade ökningarna i CBF var oberoende av endogen ingen produktion . Extrapolering från dessa observationer kan mekanisk stimulering av mukociliär transport som svar på VCPT i vår studie vara oberoende av nej. Den signifikanta minskningen av EBC-NOx-nivåer som svar på mekanisk stimulering i båda studiegrupperna tyder dock på en distinkt mekanisk inverkan på ingen metabolism och frisättning från lungan.,

en uppenbar fråga som härrör från våra fynd är följande:hur förändrar bröstets slagverk nasal clearance? Vest slagverksapparaten appliceras på bröstet med avsikt att svänga de nedre luftvägarna. Vi observerade emellertid att huvudet och nacken tydligt svängde i synk med bröstet under VCPT. Dessutom uppträder ökad nasal urladdning typiskt under slagverksbehandling som överensstämmer med ökad nasal clearance (opublicerade resultat)., Från dessa observationer antyder vi att näshålan, förutom de nedre luftvägarna, skakas kraftigt under VCPT och resulterar i stimulerad nasal mukociliär clearance.

en annan viktig fråga är följande: korrelerar nasal clearance med lungluftväg clearance? Eftersom VCPT vanligtvis riktar sig till patienter med lungluftvägsclearance störningar såsom bronkiektasi, kan vi bara försiktigt extrapolera våra fynd med nasal clearance till lungclearance. Vi mätte inte direkt lungclearance på grund av kostnaden och exponeringen för radionuklider som är involverade i sådana studier., NSTT är emellertid ett direkt funktionellt mått på mukociliär clearance av den övre luftvägarna. Eftersom västen är tänkt att förbättra lungluftväg clearance, är det mycket troligt att både nasal och lung clearance stimuleras av VCPT.

vi noterar också att EBC NOx tenderade att vara högre i CF-ämnen än i kontrollpersoner (Figur 5), som skiljer sig från tidigare studier ., Även om vi erkänner att NOx-skillnaden mellan normala och CF-ämnen inte var statistiskt annorlunda, är den bästa förklaringen till denna skillnad att den tidigare studien mätt endast direkt utandad NO, som inte innehåller nedbrytningsprodukter av kväveoxid. Däremot innehåller utandningsluftkondensat de stabila omvandlingsföreningarna av NO, nitriter och nitrater. Våra resultat som mäter Nox-koncentrationer i EBC-kontrast med andra studier som endast mätte utandningsfri radikal nr.