tendinopati inducerad av fluorokinolon (FQ) antibiotika är ett ämne av kontrovers, med många forskare som tror på ett direkt orsakssamband medan andra tror att risken är försumbar. Med tillkomsten av en ”black-box varning” uppdrag av USA Food and Drug Administration (FDA), finns det tillräckligt med data för att föreslå att FQs ska användas försiktigt i en vald patientpopulation.,1 Denna översyn är utformad för att avslöja för läkaren patofysiologi, epidemiologi, behandlingsalternativ och resultat relaterade till FQ-inducerad tendinit och senruptur.

hur erkändes fluorokinoloninducerad tendinopati ursprungligen?

den första publicerade rapporten av Achilles tendinopati associerad med FQs publicerades i Nya Zeeland 1983.2 i detta fall behandlades en 56-årig njurtransplantationspatient med norfloxacin för urinvägsinfektion och septikemi., Därefter har det förekommit många andra anekdotiska fallrapporter och fallkontrollerade studier som rapporterar liknande resultat, varav de flesta kommer från Frankrike.3-5 FQs är en populär klass av antibiotika med brett spektrum täckning inklusive flera gramnegativa patogener.2 hög oral biotillgänglighet med omfattande vävnadspenetration stöder användningen av FQ-antibiotika för en mängd olika bakterieinfektioner, där utsöndringsläget huvudsakligen är renal.,2 FQs ordineras vanligen till vuxna som behandlas på poliklinisk basis för samhällsförvärvade infektioner som involverar respiratoriska, urogenitala och gastrointestinala områden.6 FQs uppvisar en hög affinitet för bindväv med koncentrationer i ben och brosk som överstiger de uppmätta i serum, vilket gör dem idealiska för LED-och beninfektioner.Achilles tendinit eller bristning är bland de allvarligaste biverkningarna i samband med FQ-användning, med rapporter som markant ökar, särskilt med ciprofloxacin, en mycket populär FQ som används oralt i ambulatorisk inställning.,8

vilka FQs har associerats med tendinopati/senruptur?

i en Världshälsoorganisations (WHO) undersökning i Australien av senor störningar i samband med FQ användning, ciprofloxacin befanns vara orsakssambandet i 90 procent av fallen, med risken för tendinopati verkar vara dosoberoende.9-10

ytterligare rapporter har också noterats med norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin och nyligen levofloxacin som utlösande medel.,6 Den stora mängd data som tillhandahålls av kliniska rapporter, histopatologisk undersökning och experimentella studier ger övertygande bevis som stöder ett direkt samband mellan FQ-användning och tendonit/senruptur.6 från och med juli 2008 gav FDA i uppdrag att alla FQ-produkter har en black-box-varning som indikerar en ökad risk för biverkningar, inklusive senruptur., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1

What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,

riskfaktorer associerade med FQ-inducerade senrubbningar inkluderar ålder över 60 år, kortikosteroidbehandling, njursvikt, diabetes mellitus, och en historia av muskuloskeletala sjukdomar.Ytterligare detaljer om riskfaktorer i samband med FQ-användning diskuteras nedan.

vilka FQ-medel förutom ciprofloxacin har rapporterats predisponera patienter för tendinopati / senruptur?

enligt tidigare epidemiologiska studier var pefloxacin och ofloxacin ofta associerade med senstörningar baserat på fallrapporter.,Totalt verkar ofloxacin uppvisa en starkare förening.14-17

vilken grundläggande information är känd om Achilles tendinopati?

Achilles tendinopati anses vara ett överanvändningssyndrom från överdriven belastning av senan under kraftig träningsaktivitet.11 möjliga mekaniska orsaker inkluderar dålig gastrocnemius-soleus flexibilitet, lågflexibilitet skor, muskeltrötthet vilket resulterar i senförlängning och mikro-riva.11 achillessenruptur (ATR) är ett tillstånd som manifesterar sig som en fullständig eller partiell ruptur av Achillessenen.,3 prevalensen av ATR har rapporterats i ett antal studier med ett intervall på 6 till 37/100 000 personer och ökar med åldern.Det finns en toppincidens av ATR hos medelålders individer på grund av försvagning av senan från en minskning av fysisk aktivitet, även om reumatoid artrit, manligt kön (2:1) och användning av kortikosteroider är ytterligare riskfaktorer.Exponering för kortikosteroider, både systemiskt och lokalt, har rapporterats vara en vanlig antecedent för ATR och tros öka risken för bristning genom senatrofi och försvagning.,19-23 kombinationen av användning av kortikosteroider, njursvikt och FQ har associerats med ATR upp till ett år efter exponering för FQ-antibiotika.5 Achilles tendonit föregår akut bristning i samband med FQ-inducerad tendinopati.24 även om de flesta unga individer återhämtar sig helt efter senbrott, kan ATR associeras med stor sjuklighet och förlust av funktion, särskilt bland äldre, vilket betonar vikten av att bedöma riskfaktorer och erkänna tidiga symtom på tendinit.24-26

vilka biverkningar är förknippade med FQ-användning?,

vilka epidemiologiska och kliniska data finns tillgängliga om FQ-inducerad tendinopati inklusive senruptur?

FQ-inducerad tendinopati har observerats vid olika doser, med de mest djupgående effekterna vid högre doser.28 medelåldern för FQ-inducerad tendinopati är 64 år, med ett manligt till kvinnligt förhållande på 2: 1 och en 27-procentig förekomst av bilateralt engagemang.6 även om mer än 95 procent av fallen av tendinit / bristning sekundärt till FQ involverar Achillessenen, innefattar andra rapporterade platser av senan involvering quadriceps, peroneus brevis och rotatorkuffen.,29 även om det inte finns någon definitiv förklaring till varför läkemedelsinducerad tendinopati / bristning oftast involverar Achillessenen, har det teoretiserats att den snabba och enorma belastningen under viktbärande aktiviteter (dvs promenader, löpning, atletiska aktiviteter) kan placera Achillessenen i större risk än andra senor.Baserat på epidemiologiska data visar FQs, jämfört med andra klasser av antibiotika, en 3, 8 gånger större risk för utveckling av Achilles tendinit/bristning.,30 dessutom uppvisade patienter som behandlades med FQs i en stor populationsbaserad fallkontrollanalys en väsentligt ökad risk att utveckla senstörningar totalt sett (1, 7 gånger) , senruptur (1, 3 gånger) och ATR (4, 1 gånger).I samma studie, jämfört med åldersmatchade kontroller, visade sig patienter som fick FQs med samtidig exponering för kortikosteroider ha en kompounderingseffekt på risken för senruptur, särskilt en 46-faldig större predisposition.3 ålder verkar också korrelera med en större risk för FQ-inducerad tendinopati., Det har uppskattats att 2 till 6 procent av alla ATRs bland patienter över 60 år kan hänföras till användning av FQ.Dessutom hade patienter över 60 år som nyligen behandlades med FQ i 1 till 30 dagar en 1, 5-faldig och en 2, 7-faldig större risk för utveckling av senrubbningar och senruptur jämfört med patienter yngre än 60 år.31 vissa författare har rekommenderat att patienter med Achilles tendinit och hög ålder inte ska ordineras FQ-antibiotika.,32 även om förekomsten av FQ-inducerad senskada är låg i den allmänna populationen (0, 14–0, 4%) ökar risken för tendinit/senruptur väsentligt hos patienter med kronisk njursvikt, hemodialys och systemisk kortikosteroidbehandling.Minskad njurclearance av FQ kan också spela en bidragande roll hos predisponerande patienter till tendinopatier.33 enligt FDA: s säkerhetsinformation och program för biverkningsrapportering har njur -, hjärt-och lungtransplantationspatienter dessutom en ökad risk för utveckling av tendinopatier i samband med användning av FQ.,1 fetma, hyperlipidemi, hyperparatyreoidism, muskuloskeletala sjukdomar och diabetes är alla väletablerade riskfaktorer för tendinopati/senruptur och med deras riskpotential eventuellt förvärras av samtidig FQ-exponering.3

vad är latensperioden mellan starten av FQ-exponering och utveckling av tendinopati/senruptur?

den genomsnittliga latensperioden mellan starten av FQ-behandlingen och förekomsten av tendinopati har rapporterats vara några timmar till månader, med en medianinkomst på 6 dagar.,3 i en rapport inträffade hälften av senrupturer inom en vecka efter FQ-administrering, med symtom som började inom två timmar hos en patient.Cirka 85 procent av patienterna som är närvarande på mindre än en månad, med 20 procent som tidigare haft oral kortikosteroidbehandling.Tillgängliga data tyder på att risken för en person som lider av en ATR var tre gånger högre inom 90 dagar efter att ha använt en FQ för första gången.Cirka 41 till 50 procent av patienterna med FQ-inducerad tendinopati upplevde ATR även efter att FQ-behandlingen avbröts.,4,15

vad är den föreslagna patofysiologin för FQ-inducerad tendinopati/senruptur?

den exakta patofysiologin för FQ-inducerad tendinopati är fortfarande svårfångad; vissa begrepp har dock föreslagits. FQs är syntetiska antibiotika som verkar genom att hämma bakteriell DNA-gyras (topoisomeras II).DNA-gyras är direkt involverad i DNA-replikation och celldelning.Teoretiskt sett bör FQs inte ha någon negativ effekt på humana cellinjer eftersom de drabbade bakterienzymerna har liten homologi med däggdjurs-DNA-gyras.,10 Det är dock möjligt att FQs har en direkt cytotoxisk effekt på enzymer som finns i muskuloskeletala vävnader hos däggdjur.10 eftersom djurstudier har visat att FQs kan skada juvenil viktbärande leder, är de flesta FQs kontraindicerat hos barn och under graviditet och amning.39-40 FQs har kelaterande egenskaper mot flera metalljoner (t.ex. kalcium, magnesium, aluminium) och har varit kända för att orsaka direkt toxicitet för kollagensyntes av typ 1 och främja kollagennedbrytning.,33,35 försök på omogna försöksdjur (hundar, kaniner och råttor) har visat att FQs orsakar broskskador genom att inducera nekros av kondrocyter (36 timmar efter behandling), störning av den extracellulära matrisen och bildning av blåsor och sprickor vid ledytan.In vitro-studier på odlade senceller har bekräftat den kliniska observationen att FQs kan öka risken för senruptur.42 under normala omständigheter är graden av matrisöverföring och senfibroblast låg.,10 andra utlösande faktorer, såsom ålder och kortikosteroid användning, tillåter inte senan att reparera på lämpligt sätt, vilket resulterar i irreversibel matrisförändring.43 Det har teoretiserats att FQs oproportionerligt påverkar mänskliga senor som har en begränsad kapacitet för reparation, såsom hos äldre patienter eller strukturella kompromisser (dvs. befintlig tendinopati eller trauma).10

vilka är de kliniska manifestationerna av FQ-inducerad tendinopati/senruptur?

Achillessenen påverkas oftast av FQ-inducerad tendinopati, som uppträder i 89.,8 procent av fallen; andra senor, såsom biceps brachii, supraspinatus och extensor pollicis longus, kan dock också påverkas.11 andra platser ingår triceps epicondyle, flexor senskida, patellar senan, quadriceps muskel, rotator manschetten, och subscapularis terrea.33 upp till 50 procent av fallen kan förekomma med bilateralt engagemang.44 beroende på graden av inblandning av leden kan patienter uppleva smärta, svullnad eller inflammation i senområdet i upp till två veckor innan bristning inträffar.,1 tecken på senruptur kan innefatta en ”snap” eller ”pop” i området, blåmärken eller immobilitet i leden.1 senruptur föregås nästan alltid av spontan smärta vid beninsatsen 2 till 3cm ovanför insättningspunkten, tros vara korrelerad med minskad vaskularisering på denna anatomiska plats.FQ-inducerad tendinit skiljer sig från andra former av tendinopati genom både abrupt start och skarp smärta som uppträder spontant vid gång eller palpation.27 patienter med Akillesengagemang kan uppleva svårigheter att utföra plantarflexion av foten (Thompsons tecken).,27

vilka histologiska fynd har hittats i fall av FQ-inducerad tendinopati?

histologiskt, interstitiellt ödem och svåra degenerativa förändringar med frånvaro av ett inflammatoriskt infiltrat ses i FQ-inducerad tendinopati, fynd som också har observerats vid överanvändningsförhållanden hos idrottare.11 kondrocytutarmning och sprickor på intilliggande avbrottsfria senor tyder också på direkt toxicitet relaterad till FQ-exponering.6 viktigt är att dessa fynd saknar specificitet och liknar de som hittades med idiopatiska senbrott.,27 i en studie visade FQ-inducerad Achilles tendinopati nekros och cystiska förändringar som inte finns i nondrug-associerade tendinopatier.45 eftersom histopatologiska fynd liknar dem som observerats vid överanvändningsförhållanden hos idrottare, ges stöd till teorin att FQs förändrar cellulär funktion och skapar en förändring i cell-till-matrisförhållandet.36

är några radiologiska avbildningsförfaranden användbara vid bedömning av FQ-inducerad tendinopati/senruptur?,

både ultraljud och magnetisk radiografisk avbildning (MR) kan ge information om senans morfologi och deras omgivande strukturer. Dessa avbildningsprocedurer är användbara för att utvärdera de olika stadierna av degeneration, som hjälper till att differentiera mellan peritendinit och tendinos.11 även om plain radiografis roll är begränsad vid bedömning av mjukvävnadsskada såsom tendinopati, kan närvaron eller frånvaron av en fraktur utvärderas på detta sätt., Ultraljud är relativt billigt och är en lättillgänglig avbildningsmetod som kan användas för att bekräfta partiell eller fullständig senruptur.Hypoechoic områden, som överensstämmer med degenerativ vävnad, och ökad sentjocklek är viktiga fynd på ultraljud.11 fynd av akuta tårar inkluderar luckor vid platsen för bristning, hyperemiska torn senor ändar, och vätskeuppsamling runt bristning plats.11 MRI är också användbart för att identifiera tendinopati och kan ge mer exakt information om omfattningen av engagemang.,27 i överensstämmelse med tendinos kan en MR också visa omfattande förtjockning av senorna från införande till den muskulotendinösa korsningen.11 viktigt är att patienter som är asymptomatiska också kan uppvisa Mr-abnormiteter som motsvarar ödem sekundärt till ischemi.27

vad är hanteringen av FQ-inducerad tendinopati/senruptur?

Efter att ha identifierat svårighetsgraden av involvering i ett fall av tendinopati inducerad av ett FQ-antibiotikum, bör behandlingen omfatta vila och minska den fysiska belastningen på senan.46 behandling med FQ ska avbrytas och fysisk behandling initieras.,44 under den första månaden av rehabilitering av en Achilles tendinopati bör den drabbade senan skyddas med en hällyft, motkraftsförband och kryckor för att minska dragbelastningen som överförs till Achillessenen under gång i sex veckor till sex månader.Cirka 50 procent av patienterna kommer att återhämta sig inom 30 dagar, och 25 procent av patienterna har ihållande symtom längre än två månader.4,48 i vissa fall kan strikt sängstöd med en skötare, särskilt hos äldre, krävas.,Eftersom bristning kan inträffa även sent under behandlingen eller efter avslutad FQ-användning, bör patienter som får FQ rådas att omedelbart söka läkarvård om symtom som rodnad, smärta, svullnad och stelhet utvecklas.Tendinos återhämtar sig vanligen under en tidsperiod av veckor, vanligtvis inom två månader, efter avslutad FQ-behandling.Tidig diagnos baserad på igenkänning av symtom som tyder på tendinopati, följt av utsättande av FQ och understödjande behandling, kan förhindra senruptur och tendinit.,I fall av FQ-inducerad senruptur bör ortopedisk behandling, liksom i andra fall av senavbrott, fortsätta med hänsyn till operativ behandling efter bedömning av de potentiella riskerna jämfört med förväntade fördelarna med kirurgisk ingrepp.27

vilka slutsatser kan dras av tillgängliga data om FQ-inducerad tendinopati / senruptur?

FQs bör användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer förknippade med tendinit, såsom hög ålder, anamnes på senruptur, användning av kortikosteroider och/eller akut eller kronisk njursvikt.,44 en sammanfattning av de karakteristiska egenskaperna hos FQ-inducerad tendinopati/senruptur visas i Tabell 1. Tendinit kan misdiagnostiseras som en gouty flare, infektion eller venös trombos (benregion involvering).Eftersom Achilles tendinit kan vara försvagande och kan leda till bristning, kan kliniker behöva övervaka förändringar i gång och för symtom som tyder på tendinopati hos patienter som behandlas med FQ.44 även om Achilles tendinopati i allmänhet är resultatet av repetitiv skada, är det användbart att komma ihåg möjligheten till ovanliga orsaker som läkemedelsinducerad tendinos och tår.,11 metoderna för ultraljud och MRI är värdefulla för att bedöma närvaron, omfattningen och svårighetsgraden av senan involvering om symtom och tecken på tendinopati utvecklas.11 ur ett kliniskt perspektiv kan det vara svårt att bevisa ett orsakssamband mellan ett läkemedel och en bieffekt. Detta gäller för senruptur, som kan uppstå i frånvaro av orsakande läkemedel, särskilt eftersom rapporterade fall ofta hade samexisterande riskfaktorer., Men de många kliniska rapporterna, patologiska fynd och experimentella modeller stöder kollektivt en stark korrelation mellan FQ-användning och tendinopati. Sammanfattningsvis är huruvida ett FQ-antibiotikum är det lämpliga läkemedlet att förskriva i slutändan ett beslut som läkaren måste fatta beroende på orsak och typ av infektion, närvaron eller frånvaron av patientspecifika riskfaktorer och de kliniskt relevanta alternativ som finns tillgängliga.,d=”575545405f”>

Causative quinolones reported6,9,10 Ciprofloxacin (most commonly reported), norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, levofloxacin Associated risk factors11,31,33–37 Age >60 years, corticosteroid therapy, renal failure, diabetes mellitus, history of tendon rupture Relative risk of tendon disorders3,16,31 1.,7-faldig ökning för alla tendinopatier
1,3-faldig ökning för senruptur
4,1-faldig ökning av Achillessenruptur
46-faldig ökning av senruptur med samtidig kortikosteroidexponering
1,5-faldig ökning av senruptur om ålder >60 år
2,7-faldig ökning av senruptur om ålder >60 år påverkade tendons11,33,44 Achillessenen som oftast påverkas (89.,Flera andra senor rapporterade
upp till 50% av fallen med bilateralt engagemang
symptom på tendinit föregår ofta senruptur med upp till 2 veckor latensperiod för tendinopaty3,4,6,15 medianstart på 6 dagar (85% av fallen inom första månaden)
upp till 50% av fallen
av fall efter fluorokinolon avbröts