klinisk farmakologi

verkningsmekanism

azitromycin är ett makrolid antibakteriellt läkemedel

farmakodynamik

baserat på djurmodeller av infektion verkar den antibakteriella aktiviteten hos azitromycin korrelera med förhållandet mellan arean under koncentrations-tidskurvan och minsta hämmande koncentration (AUC/mic) forcertain pathogens (S. pneumoniae och S. aureus)., Den huvudsakliga farmakokinetiska / farmakodynamikparametern som bäst förknippas med klinisk och mikrobiologisk härdning har inte klarlagts i klinikaltrialer med azitromycin.

Hjärtelektrofysiologi

QTc-intervallförlängning studerades i en randomiserad, placebokontrollerad parallellstudie på 116 hälso-och subjekt som fick antingen klorokin (1000 mg) ensamt eller i kombination med oralt azitromycin(500 mg, 1000 mg och 1500 mg en gång dagligen). Samtidig administrering av azitromycin ökade QTcinterval på ett dosberoende och koncentrationsberoende sätt., I jämförelse med enbart klorokin var demaximala medelvärdet (95% övre konfidensintervall) ökningarna av QTcF 5 (10) ms, 7 (12) ms och 9 (14)ms med samtidig administrering av 500 mg, 1000 mg respektive 1500 mg azitromycin.

eftersom medelvärdet för Cmax för azitromycin efter en 500 mg IV-dos som ges under 1 timme är högre än det europeiska Cmax för azitromycin efter administrering av en 1500 mg oral dos, är det möjligt att Qtcma kan förlängas i större utsträckning med IV azitromycin i närheten av en timmes infusion av 500 mg.,

Farmakokinetik

hos patienter på sjukhus med samhällsförvärvad lunginflammation ta emot daglig en hourintravenous infusioner för 2 till 5 dagar 500 mg azitromycin vid en koncentration av 2 mg/mL, meanCmax ± S. D. uppnås var 3.63 ± 1.60 mikrogram/mL, medan 24-timmars tråg nivå var 0.20 ± 0.15 mikrogram/mL, och AUC24 var 9.60 ± 4.80 mcg·h/mL.

medelvärdet för Cmax, 24-timmars dalvärde och AUC24 var 1, 14 ± 0, 14 mcg / mL, 0, 18 ± 0, 02 mcg / mL och 8, 03 ± 0.,86 mcg * hr / mL, respektive, hos normala frivilliga som får en 3-timmars intravenös infusion AV500 mg azitromycin vid en koncentration av 1 mg / mL. Liknande farmakokinetiska värden erhölls ipatienter på sjukhus med samhällsförvärvad lunginflammation som fick samma 3-timmars dosageregimen i 2-5 dagar.

jämförelse av de farmakokinetiska parametrarna i plasma efter 1: A och 5: e dagliga doserna på 500 mgintravenös azitromycin visade endast en 8% ökning av Cmax men en 61% ökning av AUC24 som återspeglade en trefaldig ökning av C24 dalvärden.,

Distribution

serumproteinbindningen för azitromycin är variabel i koncentrationsområdet som approximerar Human exponering och minskar från 51% vid 0, 02 mcg/mL till 7% vid 2 mcg/mL.

vävnadskoncentrationer har inte erhållits efter intravenösa infusioner av azitromycin, men efter oral administrering hos människa har azitromycin visat sig tränga in i vävnader, inklusive hud, lunga, tonsill och cervix.

vävnadsnivåer bestämdes efter en oral engångsdos på 500 mg azitromycin hos 7 gynekologiska patienter., Cirka 17 timmar efter dosering var azitromycinkoncentrationerna 2,7 mcg / g i äggstocksvävnad, 3,5 mcg / g i livmodervävnad och 3,3 mcg/g i salpinx. Efter en regim av 500 mg På den första dagen följt av 250 mg dagligen i 4 dagar var koncentrationerna i cerebrospinalvätskan mindre än 0,01 mcg / mL i närvaro av icke-inflammerade meninges.

Metabolism

in vitro och in vivo studier för att bedöma metabolismen av azitromycin har inte utförts.,

Elimination

plasmakoncentrationer av azitromycin efter perorala engångsdoser på 500 mg och IV minskade i ett polyfasiskt mönster med en genomsnittlig skenbar plasmaclearance på 630 mL / min och terminal elimineringshalveringstid på 68 timmar. den förlängda terminala halveringstiden tros bero på omfattande upptag och efterföljande frisättning av läkemedel från vävnader.,

i en flerdosstudie på 12 normala försökspersoner med 500 mg (1 mg / mL) en timmes intravenösmax doseringsregim i fem dagar, var mängden administrerad azitromycin dos utsöndrad i urin i 24 timmar cirka 11% efter 1: A dosen och 14% efter 5: e dosen. Dessa värden är större än de rapporterade 6% utsöndras oförändrat i urinen efter oral administrering av azitromycin. Utsöndring via gallan är en viktig eliminationsväg för oförändrat läkemedel efter oral administrering.,

specifika populationer

njurinsufficiens

farmakokinetiken för azitromycin undersöktes hos 42 vuxna (21 till 85 år) med varierande grad av nedsatt njurfunktion. Efter peroral administrering av en engångsdos av 1 000 mg azitromycin ökade medelvärdet för Cmax och AUC0-120 med 5, 1% respektive 4, 2% hos personer med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10 till 80 mL/min) jämfört med personer med normal njurfunktion (GFR >80 mL/min)., Medelvärdet för Cmax och AUC0-120 ökade 61% respektive 35% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR <10 mL/min) jämfört med patienter med normal njurfunktion (GFR >80 mL/min).farmakokinetiken för azitromycin hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts.

kön

det finns inga signifikanta skillnader i azitromycins disposition mellan manliga och kvinnliga försökspersoner. Ingen dosjustering rekommenderas baserat på kön.,geriatriska patienter

farmakokinetiska studier med intravenös azitromycin har inte utförts på äldre frivilliga. Farmakokinetiken för azitromycin efter oral administrering hos äldre frivilliga (65-85 år gamla) liknade den hos yngre frivilliga (18-40 år gamla) för den 5-dagars terapeutiska regimen. .

pediatriska patienter

farmakokinetiska studier med intravenös azitromycin har inte utförts på barn.,

läkemedelsinteraktioner

läkemedelsinteraktionsstudier utfördes med oralt azitromycin och andra läkemedel som sannolikt kommer att administreras samtidigt. Effekterna av samtidig administrering av azitromycin på farmakokinetiken för andra läkemedel visas i Tabell 1 och effekterna av andra läkemedel på farmakokinetiken för azitromycin visas i Tabell 2.

samtidig administrering av azitromycin vid terapeutiska doser hade en blygsam effekt på farmakokinetiken för de läkemedel som anges i Tabell 1. Ingen dosjustering av läkemedel som anges i Tabell 1 rekommenderas vid samtidig administrering med azitromycin.,

samtidig administrering av azitromycin och efavirenz eller flukonazol hade en måttlig effekt på farmakokinetiken för azitromycin. Nelfinavir ökade signifikant Cmax och AUC för azitromycin. Ingen dosjustering av azitromycin rekommenderas vid administrering med läkemedel som anges i Tabell 2 .

tabell 1. Farmakokinetiska parametrar för samtidigt administrerade läkemedel i närvaro av azitromycin

tabell 2. Farmakokinetiska parametrar för azitromycin i Närvaronav samtidigt administrerade läkemedel .,

mikrobiologi

verkningsmekanism

azitromycin verkar genom att binda till 23S rRNA av 50S ribosomal subenhet av känsliga mikroorganismer som hämmar bakteriell proteinsyntes och hindrar montering av 50S ribosomal subenhet.

resistens

azitromycin visar korsresistens med erytromycin. Den vanligaste mekanismen för resistens mot azitromycin är modifiering av 23S rRNA-målet, oftast genom metylering., Ribosomala modifieringar kan bestämma korsresistens mot andra makrolider, lincosamider och streptogramin B (MLSB-fenotyp).

antimikrobiell aktivitet

azitromycin har visat sig vara aktiv mot följande mikroorganismer, både in vitro och i kliniska infektioner.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Minst 90 procent av följande bakterier uppvisar en in vitro minsta hämmande koncentration (MIC) som är mindre än eller lika med den känsliga brytpunkten för azitromycin mot isolat av liknande släkte eller organismgrupp. Effekten av azitromycin vid behandling av kliniska infektioner orsakade av dessa bakterier har emellertid inte fastställts i adekvata och välkontrollerade kliniska prövningar.,

aeroba grampositiva bakterier

streptokocker (grupper C, F, G)
viridans grupp streptokocker

gramnegativa bakterier

Bordetella pertussis

anaeroba bakterier

Peptostreptococcus arter
Prevotella bivia

andra bakterier

Ureaplasma urealyticum

Känslighetstestning

för specifik information om Mottaglighetstesttolkningskriterier och tillhörande testmetoder och kvalitetskontrollstandarder som FDA känner igen för detta läkemedel, se:https://www.fda.gov/STIC.,

Djurtoxikologi och/eller farmakologi

Fosfolipidos (intracellulär ackumulering av fosfolipid) har observerats i vissa vävnader hos möss, råttor och hundar som fått flera perorala doser azitromycin. Det har visats i många organsystem (t.ex. ögon, dorsala rotganglier, lever, gallblåsa, njure, mjälte och/eller bukspottkörtel) hos hundar och råttor som behandlats med azitromycin vid doser som, uttryckta på basis av kroppsyta, liknar eller är mindre än den högsta rekommenderade dosen hos vuxna., Denna effekt har visat sig vara reversibel efter avslutad behandling med azitromycin. Baserat på farmakokinetiska data har fosfolipidos observerats hos råtta (50 mg/kg/dag dos) vid den observerade maximala plasmakoncentrationen på 1, 3 mcg/mL (1, 6 gånger det observerade Cmax på 0, 821 mcg /mL vid vuxendosen på 2 g.) på samma sätt har det visats hos hunden (10 mg/kg/dag dos) vid den observerade maximala serumkoncentrationen på 1 mcg /mL (1, 2 gånger det observerade Cmax på 0, 821 mcg /mL vid vuxendosen på 2 g).,

Fosfolipidos observerades också hos neonatala råttor doserade i 18 dagar vid 30 mg / kg / dag, vilket är mindre än den pediatriska dosen på 60 mg/kg baserat på kroppsyta. Det observerades inte hos neonatala råttor behandlade i 10 dagar vid 40 mg/kg /dag med genomsnittliga maximala serumkoncentrationer på 1, 86 mcg/ml, cirka 1,5 gånger Cmax på 1, 27 mcg / ml vid pediatrisk dos. Fosfolipidos har observerats hos nyfödda hundar (10 mg/kg/dag) vid maximala genomsnittliga koncentrationer i helblod på 3, 54 mikrogram /ml, ungefär 3 gånger den pediatriska dosen Cmax., Betydelsen av resultaten för djur och människor är okänd.

kliniska studier

samhällsförvärvad lunginflammation

i en kontrollerad studie av samhällsförvärvad lunginflammation utförd i USA, azitromycin (500 mg som en daglig engångsdos intravenöst i 2 till 5 dagar, följt av 500 mg/dag peroralt för att slutföra 7 till 10 dagars behandling) jämfördes med cefuroxim (2250 mg / dag i tre uppdelade doser intravenöst i 2 till 5 dagar följt av 1000 mg / dag i två uppdelade doser peroralt för att slutföra 7 till 10 dagars behandling), med eller utan erytromycin. För de 291 patienter som var utvärderbara för klinisk effekt, den kliniska utfallsfrekvensen, d. v. s.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 patienter med samhällsförvärvad pneumoni som fick azitromycin i samma behandlingsregim var utvärderbara för klinisk effekt. Den kliniska utfallsfrekvensen, d. v. s.,d framgång (cure + förbättrad) bland de 84 patienter som sågs vid 10 till 14 dagar efter behandling var följande:

td>

kliniskt utfall	azitromycin
bota
60%
förbättrad	29%
framgång (cure + improved)	89%

mikrobiologiska bestämningar i båda försöken gjordes vid förbehandlingsbesöket och, i tillämpliga fall, gjordes vid förbehandlingsbesöket.omprövas vid senare besök., Serologisk testning gjordes på baslinjen och slutliga besöksprover. Följande kombinerade presumptiva bakteriologiska utrotningshastigheter erhölls från de utvärderbara grupperna:

kombinerade bakteriologiska Utrotningshastigheter för azitromycin:

de förmodade bakteriologiska resultaten vid 10 till 14 dagar efter behandling för patienter behandlade med azitromycin med bevis (serologi och/eller kultur) för atypiska patogener för båda studierna var följande: