myopati/rabdomyolys

Simvastatin, liksom andra hämmare av HMG – CoA reduktas, orsakar ibland myopati manifesteras som muskelsmärta, ömhet eller svaghet med kreatinkinas (CK) över tio gånger den övre gränsen för normal (ULN). Myopati tar ibland form av rabdomyolys med eller utan akut njursvikt sekundärt till myoglobinuri, och mycket sällsynta dödsfall har inträffat., Risken för myopati ökar genom höga nivåer av HMG-CoA reduktashämmande aktivitet i plasma (dvs förhöjda simvastatin-och simvastatinsyrans plasmanivåer), vilket delvis kan bero på att interagera läkemedel som stör simvastatinmetabolism och/eller transportvägar (se Avsnitt 4.5).

i likhet med andra HMG-CoA reduktashämmare är risken för myopati / rabdomyolys dosrelaterad., I en databas med kliniska prövningar där 41 413 patienter behandlades med Zocor, varav 24 747 (cirka 60 %) inkluderades i studier med en medianuppföljning på minst 4 år, var incidensen av myopati cirka 0, 03%, 0, 08% respektive 0, 61% vid 20, 40 respektive 80 mg/dag. I dessa studier övervakades patienterna noggrant och vissa interagerande läkemedel uteslöts.

i en klinisk studie där patienter med tidigare hjärtinfarkt behandlades med Zocor 80 mg / dag (genomsnittlig uppföljning 6, 7 år) var incidensen av myopati cirka 1.,0% jämfört med 0, 02% för patienter på 20 mg/dag. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje efterföljande behandlingsår var cirka 0, 1 % (se Avsnitt 4.8 och 5. 1).

risken för myopati är större hos patienter som behandlas med simvastatin 80 mg jämfört med andra statinbaserade behandlingar med liknande LDL-C-sänkning effekt., Därför bör dosen Zocor 80 mg endast ges till patienter med svår hyperkolesterolemi och med hög risk för kardiovaskulära komplikationer som inte har uppnått sina behandlingsmål på lägre doser och när fördelarna förväntas uppväga de potentiella riskerna. Hos patienter som tar simvastatin 80 mg för vilka ett interaktionsmedel behövs bör en lägre dos simvastatin eller en alternativ statinbaserad behandling med mindre potential för läkemedelsinteraktioner användas (se nedan åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner och avsnitt 4.2, 4.,3 och 4, 5).

i en klinisk studie där patienter med hög risk för hjärt-kärlsjukdom behandlades med simvastatin 40 mg / dag (median uppföljning 3, 9 år) var incidensen av myopati cirka 0, 05% för icke-kinesiska patienter (n = 7367) jämfört med 0, 24% för kinesiska patienter (n = 5468). Medan den enda asiatiska populationen som bedömdes i denna kliniska studie var Kinesisk, bör försiktighet iakttas vid förskrivning av simvastatin till asiatiska patienter och den lägsta dos som krävs bör användas.,

nedsatt funktion av transportproteiner

nedsatt funktion av lever-OATP-transportproteiner kan öka den systemiska exponeringen av simvastatinsyra och öka risken för myopati och rabdomyolys. Minskad funktion kan uppstå som ett resultat av hämning genom att interagera läkemedel (t.ex.ciklosporin) eller hos patienter som är bärare av SLCO1B1 C. 521T>C genotyp.

patienter som bär GENALLELEN SLCO1B1 (C.,521t>C) som kodar för ett mindre aktivt oatp1b1-protein har en ökad systemisk exponering av simvastatinsyra och ökad risk för myopati. Risken för hög dos (80 mg) simvastatin relaterad myopati är ca 1% i allmänhet, utan genetisk testning. Baserat på resultaten av söktestet har homozygot C-allelbärare (även kallade CC) behandlade med 80 mg en 15% risk för myopati inom ett år, medan risken för heterozygot C-allelbärare (CT) är 1,5%. Motsvarande risk är 0, 3% hos patienter med den vanligaste genotypen (TT) (se avsnitt 5.2)., I förekommande fall bör genotypning för förekomst av C-allelen betraktas som en del av nytta-riskbedömningen innan man förskriver 80 mg simvastatin till enskilda patienter och höga doser som undviks hos dem som befunnits bära CC-genotypen. Frånvaron av denna gen vid genotypning utesluter emellertid inte att myopati fortfarande kan uppstå.

kreatinkinas mätning

kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter ansträngande träning eller i närvaro av någon trovärdig alternativ orsak till CK-ökning eftersom detta gör värdetolkningen svår., Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda vid baslinjen (> 5 x ULN), bör nivåerna mätas om inom 5 till 7 dagar senare för att bekräfta resultaten.

innan behandlingen

alla patienter som påbörjar behandling med simvastatin, eller vars dos av simvastatin ökar, bör informeras om risken för myopati och uppmanas att omedelbart rapportera oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet.

försiktighet bör iakttas hos patienter med pre-disposing faktorer för rabdomyolys., För att fastställa ett referensvärde för utgångsvärdet bör en CK-nivå mätas innan behandling påbörjas i följande situationer:

• äldre (ålder ≥ 65 år).

• kvinnligt kön.

• nedsatt njurfunktion.

• okontrollerad hypotyreos.

• personlig eller familjär historia av ärftliga muskelsjukdomar.

• tidigare historia av muskeltoxicitet med statin eller fibrat.

• alkoholmissbruk.

i sådana situationer bör risken för behandling övervägas i förhållande till eventuell nytta och klinisk övervakning rekommenderas., Om en patient tidigare har haft en muskelstörning på ett fibrat eller en statin, bör behandling med en annan medlem av klassen endast initieras med försiktighet. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda vid baslinjen (> 5 x ULN) ska behandlingen inte påbörjas.

under behandlingen

om muskelsmärta, svaghet eller kramper uppträder medan en patient behandlas med statin, bör deras CK-nivåer mätas., Om dessa nivåer upptäcks, i avsaknad av ansträngande träning, vara signifikant förhöjda (> 5 x ULN), ska behandlingen avbrytas. Om muskelsymtom är svåra och orsakar dagligt obehag, även om CK-nivåerna är < 5 x ULN, kan behandlingsavbrott övervägas. Om myopati misstänks av någon annan anledning ska behandlingen avbrytas.

det har förekommit mycket sällsynta rapporter om en immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner., IMNM karakteriseras kliniskt av ihållande proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots att statinbehandlingen avbryts (se Avsnitt 4.8).

om symtomen försvinner och CK-nivåerna återgår till normala, kan återinförande av statin eller införande av ett alternativt statin övervägas vid lägsta dos och med noggrann övervakning.

en högre frekvens av myopati har observerats hos patienter som titrerats till dosen 80 mg (se avsnitt 5.1). Periodiska CK mätningar rekommenderas eftersom de kan vara användbara för att identifiera subkliniska fall av myopati., Det finns dock ingen garanti för att sådan övervakning kommer att förhindra myopati.

behandlingen med simvastatin bör tillfälligt avbrytas några dagar före elektiv större operation och när något större medicinskt eller kirurgiskt tillstånd supervenes.

åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner (se även Avsnitt 4.,5)

risken för myopati och rabdomyolys ökar signifikant vid samtidig användning av simvastatin med potenta hämmare av CYP3A4 (såsom itrakonazol, ketokonazol, posaconazole, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telithromycin, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, läkemedel som innehåller cobicistat), liksom gemfibrozil, ciklosporin, och danazol. Användning av dessa läkemedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).,

risken för myopati och rabdomyolys ökar också vid samtidig användning av amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med vissa doser av simvastatin (se Avsnitt 4.2 och 4. 5). Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka vid samtidig administrering av fusidinsyra och statiner (se Avsnitt 4.5). För patienter med HoFH kan denna risk ökas vid samtidig användning av lomitapid och simvastatin.,

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5)., Om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (medel som ökar AUC ungefär 5 gånger eller mer) är oundviklig, måste behandling med simvastatin avbrytas (och användning av ett alternativt statin övervägas) under behandlingens gång. Dessutom bör försiktighet iakttas när simvastatin kombineras med vissa andra mindre potenta CYP3A4-hämmare: flukonazol, verapamil, diltiazem (se Avsnitt 4.2 och 4. 5). Samtidig administrering av grapefruktjuice och simvastatin bör undvikas.simvastatin med gemfibrozil är kontraindicerat (se avsnitt 4.3)., På grund av den ökade risken för myopati och rabdomyolys bör dosen av simvastatin inte överstiga 10 mg dagligen hos patienter som tar simvastatin tillsammans med andra fibrater, utom fenofibrat. (Se avsnitt 4.2 och 4. 5.) Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av fenofibrat med simvastatin, eftersom båda läkemedlen kan orsaka myopati när de ges ensamt.Simvastatin får inte ges tillsammans med systemiska beredningar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter det att behandlingen med fusidinsyra avslutats., Hos patienter där användning av systemisk fusidinsyra anses nödvändig bör statinbehandlingen avbrytas under hela behandlingstiden med fusidinsyra. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive vissa dödsfall) hos patienter som fått fusidinsyra och statiner i kombination (se Avsnitt 4.5). Patienten bör rådas att omedelbart söka läkarvård om de upplever några symtom på muskelsvaghet, smärta eller ömhet. Statinbehandling kan återinföras sju dagar efter den sista dosen fusidinsyra., I undantagsfall, där långvarig systemisk fusidinsyra behövs, t.ex. för behandling av allvarliga infektioner, bör behovet av samtidig administrering av simvastatin och fusidinsyra endast övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

samtidig användning av simvastatin vid doser högre än 20 mg dagligen med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem bör undvikas. Hos patienter med HoFH måste samtidig användning av simvastatin vid doser högre än 40 mg dagligen och lomitapid undvikas (se Avsnitt 4.2, 4. 3 och 4. 5).,

patienter som tar andra läkemedel som är märkta med en måttlig hämmande effekt på CYP3A4 samtidigt med simvastatin, särskilt högre simvastatindoser, kan ha en ökad risk för myopati. Vid samtidig administrering av simvastatin och en måttlig hämmare av CYP3A4 (medel som ökar AUC ungefär 2 – till 5-faldigt) kan en dosjustering av simvastatin vara nödvändig. För vissa måttliga CYP3A4-hämmare, t. ex. diltiazem, rekommenderas en maximal dos på 20 mg simvastatin (se avsnitt 4.2).,

Simvastatin är ett substrat för Breast Cancerresistent Protein (BCRP) effluxtransportör. Samtidig administrering av produkter som är hämmare av BCRP (t ex elbasvir och grazoprevir) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av simvastatin och en ökad risk för myopati, och därför en dos anpassning av simvastatin bör övervägas beroende på den föreskrivna dosen., Samtidig administrering av elbasvir och grazoprevir med simvastatin har inte studerats, men dosen av simvastatin bör inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som får samtidig behandling med produkter som innehåller elbasvir eller grazoprevir (se avsnitt 4.5).

sällsynta fall av myopati / rabdomyolys har förknippats med samtidig administrering av HMG-CoA reduktashämmare och lipidmodifierande doser (≥ 1 g/dag) av niacin (nikotinsyra), av vilka någon kan orsaka myopati när den ges ensamt.

i en klinisk studie (medianuppföljning 3.,Patienter med hög risk för hjärt-kärlsjukdom och med välkontrollerade LDL-C-nivåer på simvastatin 40 mg / dag med eller utan Ezetimibe 10 mg, det fanns ingen inkrementell fördel på kardiovaskulära resultat med tillägg av lipidmodifierande doser (≥1 g / dag) av niacin (nikotinsyra)., Därför bör läkare som överväger kombinerad behandling med simvastatin och lipidmodifierande doser (≥1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) eller produkter som innehåller niacin noggrant väga de potentiella fördelarna och riskerna och noggrant övervaka patienter för tecken och symtom på muskelsmärta, ömhet eller svaghet, särskilt under de första behandlingsmånaderna och när dosen av något av läkemedlen ökas.

dessutom var incidensen av myopati i denna studie cirka 0.,24% för kinesiska patienter som fick simvastatin 40 mg eller ezetimibe / simvastatin 10 / 40 mg jämfört med 1, 24% för kinesiska patienter som fick simvastatin 40 mg eller ezetimibe/simvastatin 10/40 mg samtidigt som nikotinsyra/laropiprant med modifierad frisättning 2000 mg / 40 mg. Medan den enda asiatiska populationen som bedömdes i denna kliniska studie var Kinesisk, eftersom incidensen av myopati är högre hos kinesiska än hos icke-kinesiska patienter, rekommenderas inte samtidig administrering av simvastatin och lipidmodifierande doser (≥1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) hos asiatiska patienter.,

Acipimox är strukturellt relaterat till niacin. Även om acipimox inte studerades kan risken för muskelrelaterade toxiska effekter likna niacin.

Daptomycin

fall av myopati och / eller rabdomyolys har rapporterats med HMG-CoA reduktashämmare (t.ex. simvastatin) som administreras samtidigt med daptomycin. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av HMG-CoA reduktashämmare med daptomycin, eftersom båda läkemedlen kan orsaka myopati och/eller rabdomyolys när de ges ensamt., Man bör överväga att tillfälligt avbryta Zocor hos patienter som tar daptomycin om inte fördelarna med samtidig administrering överväger risken. Rådfråga förskrivningsinformationen för daptomycin för att få ytterligare information om denna potentiella interaktion med HMG-CoA reduktashämmare (t.ex. simvastatin) och för ytterligare vägledning i samband med övervakning. (se Avsnitt 4.5).

Leverpåverkan

i kliniska studier har ihållande ökningar (till> 3 x ULN) i serumtransaminaser inträffat hos några vuxna patienter som fått simvastatin., När simvastatin avbröts eller avbröts hos dessa patienter sjönk transaminasnivåerna vanligen långsamt till nivåerna före behandlingen.

det rekommenderas att leverfunktionstester utförs innan behandlingen påbörjas och därefter när det är kliniskt indicerat. Patienter som titrerats till dosen 80 mg bör få ytterligare ett test före titrering, 3 månader efter titrering till dosen 80 mg, och regelbundet därefter (t. ex. halvårsvis) under det första behandlingsåret., Särskild uppmärksamhet bör ägnas patienter som utvecklar förhöjda serumtransaminasnivåer, och hos dessa patienter bör mätningarna upprepas omedelbart och sedan utföras oftare. Om transaminasnivåerna visar tecken på progression, särskilt om de stiger till 3 x ULN och är ihållande, skall simvastatin sättas ut. Observera att alat kan komma från muskler, därför kan alat som stiger med CK indikera myopati (se ovan myopati/rabdomyolys).,

det har förekommit sällsynta rapporter efter marknadsintroduktionen om fatal och icke-fatal leversvikt hos patienter som tar statiner, inklusive simvastatin. Om allvarlig leverskada med kliniska symtom och/eller hyperbilirubinemi eller gulsot uppträder under behandling med Zocor, avbryt omedelbart behandlingen. Om en alternativ etiologi inte hittas, starta inte Om Zocor.

produkten ska användas med försiktighet till patienter som konsumerar stora mängder alkohol.,

som med andra lipidsänkande medel har måttliga (< 3 x ULN) förhöjningar av serumtransaminaser rapporterats efter behandling med simvastatin. Dessa förändringar uppträdde strax efter påbörjad behandling med simvastatin, var ofta övergående, åtföljdes inte av några symtom och avbrytande av behandlingen krävdes inte.

Diabetes mellitus

vissa bevis tyder på att statiner som klass höjer blodglukos och hos vissa patienter, med hög risk för framtida diabetes, kan ge en hyperglykemi där formell diabetesvård är lämplig., Denna risk uppvägs emellertid av minskningen av vaskulär risk med statiner och bör därför inte vara en orsak till att statinbehandlingen avbryts. Patienter i riskzonen (fasteglukos 5, 6 till 6, 9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertoni) bör övervakas både kliniskt och biokemiskt enligt nationella riktlinjer.

interstitiell lungsjukdom

fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, inklusive simvastatin, särskilt vid långtidsbehandling (se Avsnitt 4.8)., Presenterande funktioner kan inkludera dyspné, icke-produktiv hosta och försämring av allmän hälsa (trötthet, viktminskning och feber). Om det misstänks att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom, ska statinbehandlingen avbrytas.säkerhet och effekt av simvastatin hos patienter i åldern 10-17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie på ungdomar Tanner steg II och högre och hos flickor som var minst ett år efter menarche., Patienter som behandlades med simvastatin hade en biverkningsprofil som i allmänhet liknade den hos patienter som behandlades med placebo. Doser över 40 mg har inte studerats hos denna population. I denna begränsade kontrollerade studie sågs ingen påvisbar effekt på tillväxt eller sexuell mognad hos unga pojkar eller flickor eller någon effekt på menstruationscykeln hos flickor (se Avsnitt 4.2, 4. 8 och 5. 1). Under behandling med simvastatin (se Avsnitt 4.3 och 4. 6)., Hos patienter i åldern < 18 år har effekt och säkerhet inte studerats för behandlingsperioder > 48 veckors duration och långsiktiga effekter på fysisk, intellektuell och sexuell mognad är okända. Simvastatin har inte studerats hos patienter yngre än 10 år, och inte heller hos prepubertala barn och pre-menarchal flickor.

hjälpämne

denna produkt innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.