certains enfants autistes portent des mutations rares dans des segments D’ADN qui flanquent des gènes et contrôlent leur expression — et ils ont tendance à hériter de ces mutations de leurs pères non affectés, selon une étude publiée aujourd’hui dans Science1.

la découverte est inattendue car la plupart des études impliquent des mutations héritées des mères dans le risque d’autisme., Pour cette raison, certains experts sont sceptiques quant aux résultats.

l’étude est la plus importante à ce jour à explorer comment les mutations en dehors des gènes contribuent à l’autisme: elle est basée sur une analyse de 9 274 génomes entiers. Et il se concentre sur les  » variantes structurelles — — suppressions ou duplications dans L’ADN-dans ces régions non codantes. Autrefois qualifiées d’ « ADN indésirable », certaines de ces régions sont maintenant connues pour contrôler l’expression des gènes.,

« Ce sont les types de variantes qui, avant, si vous faisiez des tests génétiques cliniques, vous ignoreriez”, explique L’enquêteur principal Jonathan Sebat, chef du Centre Beyster de génomique et de maladies Neuropyschiatriques à L’Université de Californie, San Diego.

cependant, les variantes ne représentent globalement qu’une faible proportion des personnes autistes: entre 0,39 et 1,13%.

« c’est très faible”, et la gamme est assez large, explique Yufeng Shen, professeur adjoint de biologie des systèmes et d’informatique biomédicale à L’Université Columbia, qui n’a pas participé aux travaux., « J’aime beaucoup le papier; c’est très bien”, dit-il, mais « un échantillon plus large serait en mesure d’estimer cette fraction plus précisément. »

séquences de récurage:

Sebat et ses collègues ont séquencé les génomes de 311 familles ayant au moins un enfant autiste. Ils ont également analysé les génomes de 518 personnes autistes et de leurs parents et frères et sœurs non affectés.

L’équipe de Sebat a détecté des variantes structurelles de 100 lettres D’ADN ou plus. Ils ont trouvé une moyenne d’environ 3 700 variantes héritées de ce type chez une seule personne.,

ils se sont ensuite concentrés sur les zones flanquant des gènes qui sont rarement mutés dans la population générale. (L’alternative serait de regarder les génomes comme un ensemble, un « agnostique » façon.) Ils ont constaté que les enfants autistes héritent environ deux fois plus de variantes rares de leurs pères que ce à quoi on s’attendrait par hasard. En revanche, les variantes rares héritées des mères apportent une contribution minimale à l’autisme, ont-ils constaté. Ils n’ont identifié aucune mutation non héréditaire, ou de novo, liée à l’autisme.

Sebat et ses collègues ont publié leurs résultats sur un serveur de preprint en mars 2017., Ils ont ensuite validé leurs résultats dans un échantillon indépendant de séquences provenant de familles 1,771 qui ont au moins un enfant autiste.

cette stratégie a placé la barre haute pour la rigueur scientifique, dit Sebat.

« avant de faire la réplication, nous avons dit à tout le monde quel était le résultat et comment nous avons fait l’analyse”, dit-il. « Nous avons été complètement transparents sur les hypothèses que nous allions tester dans l’échantillon de réplication et comment nous allions le faire. »

d’autres disent que la réplication améliore l’impact de l’étude., ” Je suis encouragé par la réplication du résultat », explique Evan Eichler, professeur de sciences du génome à L’Université de Washington à Seattle, qui n’a pas participé à l’étude.

comparaison des conclusions:

cependant, les résultats de Sebat contredisent directement ceux de deux autres équipes qui ont analysé certaines des mêmes séquences: aucune de ces équipes n’a trouvé de variantes structurelles héritées liées à l’autisme dans les régions non codantes.

l’une des équipes, dirigée par Eichler, a signalé en octobre avoir trouvé des mutations « de novo » liées à l’autisme dans L’ADN non codant., L’étude de l’autre équipe est sous presse, mais n’a trouvé ni variantes héritées ni de novo liées à l’autisme dans les régions.

les divergences pourraient s’expliquer en partie par des différences dans les algorithmes et les méthodes utilisés par les équipes, explique Lucia Peixoto, professeure adjointe de sciences biomédicales à L’Université D’État de Washington à Spokane, qui n’a participé à aucune des études. « Ils ne sont donc vraiment pas comparables”, dit-elle. Par exemple, l’étude de la presse a utilisé l’approche agnostique.,

L’analyse de Sebat n’a pas non plus inclus de petites suppressions et duplications appelées indels, qui sont beaucoup plus abondantes dans le génome que les variantes plus grandes, explique Michael Talkowski, professeur agrégé de neurologie à L’Université Harvard, qui a codirigé l’étude dans press. Inclure tous ces résultats dans l’analyse pourrait changer la conclusion, dit-il.

« Ce sont les premiers jours de l’exploration du génome entier”, dit Talkowski., « Je soupçonne que nous aurons besoin d’échantillons considérablement plus grands et d’aligner nos annotations et nos approches avant de pouvoir évaluer la véritable réplication de ces études et arriver à des conclusions comparables. »

effet protecteur:

les résultats sont également en contradiction avec une théorie dominante de l’autisme, l ‘  » effet protecteur féminin.’ Selon cette théorie, les femmes sont en quelque sorte protégées contre les mutations qui pourraient déclencher l’autisme, mais transmettent parfois les mutations à leurs fils.,

de plus, aucune autre classe de variants génétiques liés à l’autisme ne présente un modèle d’héritage paternel, note Stephan Sanders, professeur adjoint de psychiatrie à L’Université de Californie à San Francisco. Sanders était l’un des leaders de l’étude dans la presse.

« cela ne correspond pas à l’effet protecteur féminin, pour lequel il existe des preuves substantielles, et qui ne prédiserait pas un excès de variantes transmises paternellement dans n’importe quelle classe de variation”, dit-il.

Sebat dit que les résultats ne sont pas incompatibles avec cette théorie., Il dit que l’autisme pourrait provenir d’une combinaison d’une mutation codante puissante héritée de la mère et d’une mutation non codante moins puissante héritée du Père.

son équipe prévoit d’analyser plus de génomes entiers à mesure qu’ils seront disponibles. Avec une plus grande taille d’échantillon, Sebat dit, il sera en mesure de tester cette hypothèse « à deux coups ». Son équipe explore également les effets des mutations non codantes qu’ils ont découvertes.