Diskussion

Vores undersøgelse viste, at behandling med amiodaron og sotalol) er mere effektive end ingen behandling for den langsigtede vedligeholdelse af normal sinus rytme i patienter med tilbagevendende symptomer atrieflimren. Vores fund udvider og afslutter også dem i en tidligere foreløbig rapport,19, der viser, at amiodaron er den mere effektive af de to lægemidler til dette formål, men forårsager flere bivirkninger., Amiodaron og sotalol er to antiarytmiske midler, der hører til klasse III, ifølge Singh-Vaughan .illiams klassificering. Imidlertid er ingen af lægemidlet et selektivt middel i klasse III. Amiodaron har også klasse i, calciumkanalblokerende virkninger og en anti-adrenerg virkning, mens sotalol også er en ikke-selektiv β-blokering. Disse ekstra egenskaber kan påvirke ikke kun effekten, men også sikkerheden af de to lægemidler, når de anvendes til behandling af atrieflimren.,

effekt af amiodaron

Dette er den første randomiserede, enkeltblindede undersøgelse, der viser, at behandling med amiodaron er mere effektiv end ingen behandling til opretholdelse af normal sinusrytme hos patienter med tilbagevendende symptomatisk atrieflimren. Ifølge vores resultater faldt andelen af patienter, der fik amiodaron, som forblev i sinusrytme og fri for bivirkninger med tiden, efter to år var denne procentdel mere end dobbelt så stor som for placebo., Det skal bemærkes, at selv i belastningsfasen, hvor amiodarons fulde virkning ikke var nået, var der signifikant færre tilbagefald end hos patienter, der fik placebo.

en faktor, der reducerer den langsigtede fordel ved amiodaron, er udseendet af forskellige bivirkninger. I vores undersøgelse af to års behandling, når arytmi tilbagefald og bivirkninger blev anset som behandlingssvigt, er den samlede effekt af amiodaron var lav (26.17% af patienterne i sinus rytme og event-fri), mens den var meget højere (42.,6% i sinusrytme), når bivirkninger blev overset. Sidstnævnte observation kunne antyde et grundlag for synspunktet om, at bivirkninger så vidt muligt skal behandles, og at amiodaron ikke bør seponeres, når opretholdelse af sinusrytmen vurderes at være væsentlig.122223

Med hensyn til succesraten er vores resultater sammenlignelige med resultaterne fra de fleste ikke-placebokontrollerede undersøgelser.2-589111524kun undersøgelsen af Chun og kolleger fandt meget højere procentdele.,11 i denne undersøgelse blev de patienter, der kom tilbage til atrieflimmer i løbet af den første behandlingsmåned, censureret, og som vores yderligere analyse viste, ville dette have haft en oppustende effekt på succesraten.

vores resultater tyder på, at den eneste faktor, der påvirker vedligeholdelsen af sinusrytme med amiodaron, er patientens køn. Kvindelige patienter har en meget bedre chance for at forblive i normal sinusrytme i en længere periode, forudsat at de kan tolerere amiodaron-behandling. Denne konstatering var uventet og er vanskelig at forklare., Kun en tidligere undersøgelse har rapporteret, at se.spiller en rolle, og i så fald var resultaterne det modsatte af vores.25 imidlertid bør vores fund vedrørende forudsigere ses med forsigtighed, da der i vores kontrolgruppe ikke var nogen forudsigelige faktorer i modsætning til andre rapporter. Dette skyldtes sandsynligvis, at tiden fra den første diagnose af atrieflimren i vores nuværende undersøgelse var kort, mens de fleste patienter havde normale venstre atriale dimensioner og hjertestørrelse.,

effekt af sotalol

vores undersøgelse viser også, at sotalol er mere effektiv end ingen behandling til opretholdelse af normal sinusrytme hos patienter med tilbagevendende symptomatisk atrieflimmer.

ifølge vores resultater har sotalol-behandlede patienter efter et år en 70% større chance end ubehandlede patienter for at forblive i sinusrytme og fri for bivirkninger (36% v21%). Men efter to år var næsten alle vores patienter vendt tilbage til atrieflimren. Den sidste observation er ny, da vores undersøgelse varede længere end nogen tidligere., Det faktum, at vores resultater på effektiviteten af sotalol ved opfølgningen på et år var sammenlignelige med resultaterne fra tidligere placebo-og ikke-placebokontrollerede undersøgelser med samme længde af opfølgning, har en tendens til at bekræfte gyldigheden af vores langsigtede fund.2-58-101317

Med hensyn til faktorer, der påvirker effekten af sotalol, vores resultater synes at indikere, at kun alder (< 65 år) spiller en vigtig rolle. Imidlertid gælder den samme advarsel som for amiodaron., Tidligere undersøgelser har rapporteret, at faktorer som atrial størrelse, varighed af atrieflimren, og antallet af episoder i paroxysmal atrieflimren påvirke udviklingen til atrieflimren under behandling med sotalol.2-51013

sikkerhed

vores fund om sikkerheden ved amiodaron er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser.311-131823 selvom vi brugte en lav vedligeholdelsesdosis, fandt vi, at amiodaron forårsagede forskellige ikke-hjertebivirkninger, hvis forekomst steg over tid., Dette kan skyldes, at mange bivirkninger er relateret til den samlede givne dosis eller til den samlede dosis, der er givet over tid—det vil sige mængden af lægemiddel, der er akkumuleret.

observationen af, at bivirkninger er mere almindelige hos kvinder, er imidlertid ny. Som den hyppigste bivirkning i vores befolkning var hypothyroidisme, og som det er velkendt, at kvinder, der har allerede eksisterende skjoldbruskkirtelantistoffer, har en øget risiko for amiodaron-induceret hypothyreoidisme (13.,5 gange mænd uden sådanne antistoffer), 2223 det er muligt, at vores kvindelige patientpopulation indeholdt en høj andel af patienter med sådanne antistoffer. Desværre testede vi ikke for skjoldbruskkirtelantistoffer før amiodaron-administration, og derfor kunne denne hypotese ikke verificeres.

med hensyn til sotalol viser vores undersøgelse, at det er relativt sikkert. Et lille antal patienter viste bivirkninger tidligt i titreringsfasen. Tidligere undersøgelser har imidlertid rapporteret en signifikant proarytmisk effekt, især hos patienter med underliggende hjertesygdom.,3-58-1013 Det faktum, at patienter med alvorlige hjertesygdomme såsom myokardieinfarkt, kardiogent shock, en uddrivningsfraktion af mindre end 40%, og så videre, er blevet udelukket fra vores undersøgelse, der naturligvis havde en signifikant effekt på resultaterne vedrørende sikkerheden af sotalol.

SAMMENLIGNING MELLEM AMIODARON OG SOTALOL

Tidligere ikke-randomiserede undersøgelser, der tyder på, at amiodaron er mere effektiv end sotalol i behandlingen af atrieflimren, og at det medfører en lavere risiko for proarrhythmia, men forårsager flere ikke-kardielle bivirkninger.,3-58-13 men indtil nu har der ikke været nogen undersøgelse, der har sammenlignet de to agenter direkte (bortset fra vores egne foreløbige resultater, som allerede er blevet offentliggjort19). I denne undersøgelse sammenlignede vi for første gang effektiviteten og sikkerheden af de to lægemidler til opretholdelse af sinusrytme hos patienter med ildfast atrieflimren, og vores resultater bekræfter ovenstående hypotese.

overlegenheden af sotalol i de første måneder af vores undersøgelse var, som det fremgår af den yderligere analyse, forårsaget af den forsinkede virkning af amiodaron., Vi kan dog ikke udelukke muligheden for, at den anvendte belastningsdosis var utilstrækkelig. Hvorvidt et bedre belastningsregime ville reducere forskellen i den tidlige effektivitet af de to lægemidler, skal stadig undersøges i fremtidige undersøgelser.

ovenstående resultater er ikke overraskende. Som allerede nævnt, selv om de to midler tilhører samme klasse (III), viser de begge andre farmakologiske egenskaber, som adskiller dem.,13-15en grundlæggende forskel i deres handlinger er, at amiodaron ikke udøver frekvensafhængige effekter på repolarisering i modsætning til sotalol, der er kendetegnet ved et progressivt tab af effekt ved højere stimuleringshastigheder, ellers kendt som “omvendt brugsafhængighed”. Denne forskel mellem sotalol og amiodaron kunne forklare de forskellige antiarytmiske og proarytmiske virkninger af de to forbindelser og i forlængelse heraf den bedre effektivitet af amiodaron.,

metodologiske overvejelser

enhver undersøgelse designet til at evaluere effektiviteten af behandling af atrieflimren skal adressere flere metodologiske problemer. Kritisk vigtigt blandt disse er at dokumentere hjerterytmen før og efter behandlingen. I det foreliggende forsøg blev gentagelser bestemt ved tilbagefald af symptomer eller ved vurdering af EKG på bestemte tidspunkter. Derfor kan gentagelser af arytmi, der var asymptomatiske på grund af en reduceret ventrikulær respons på atrieflimmer forårsaget af behandlingen, være uopdaget., Selvom modifikationen af tilbagefald af arytmi fra symptomatisk til asymptomatisk kunne betragtes som en gavnlig terapeutisk respons, forbliver dette en begrænsning af undersøgelsen. Tidligere undersøgelser har imidlertid vist, at få patienter (mindre end 10%) har asymptomatiske gentagelser af atrieflimren, så den sandsynlige effekt på vores resultater er relativt lille.,826 desuden har denne begrænsning ingen indflydelse på amiodarons overlegenhed over sotalol: det ville snarere føre til undervurdering af forskellen, da procentdelen af uopdagede tilbagefald kan forventes at være højere hos patienter, der tager sotalol, hvilket har en større negativ kronotrop virkning end amiodaron.

et andet metodologisk problem, som enhver undersøgelse af lægemiddeleffektivitet står overfor ved undertrykkelse af atrieflimren, er, om antallet af episoder med atrieflimren skal bruges som slutpunkt i observationsperioden eller tiden til første tilbagefald., Selvom antallet og sværhedsgraden af atrieflimren tilbagefald er grundlæggende i evalueringen af effektiviteten af et middel, blev i vores undersøgelse kun tiden til første tilbagefald undersøgt. Dette skyldtes, at pålidelige pretriale tilbagefaldshastigheder ikke var tilgængelige for alle patienter og ikke gælder for dem med kronisk atrieflimmer.

endelig skal det bemærkes, at patienter med en udstødningsfraktion på mindre end 40% blev udelukket fra vores undersøgelse. Vi besluttede at gøre dette på grund af den store sandsynlighed for, at sådanne patienter udvikler bivirkninger fra sotalol., Som et resultat ved vi imidlertid ikke, om vores resultater—især for amiodaron—gælder for patienter med dårlig venstre ventrikulær funktion. I betragtning af at amiodaron tolereres godt af disse patienter, ville det være interessant i fremtidige undersøgelser at undersøge lægemidlets effektivitet i den sammenhæng.

STUDIEIMPLIKATIONER

i denne undersøgelse brugte vi lave doser amiodaron til vedligeholdelse af sinusrytme og sammenlignede resultaterne med dem fra de størst mulige doser af sotalol og med placebo., Denne beslutning var designet til at undgå de fleste bivirkninger af amiodaron, som vides at være dosisafhængige.

vores resultater viste, at både amiodaron og sotalol kan bruges til opretholdelse af normal sinusrytme hos patienter med tilbagevendende symptomatisk atrieflimmer, men at lavdosis amiodaron er mere effektiv end høje doser sotalol. På trods af den lave amiodaron-dosering var vi desværre ikke i stand til at undgå bivirkninger efter langvarig behandling, måske fordi mange af disse effekter er relateret til den totale dosis givet eller til den samlede dosis givet over tid., I tilfælde, hvor vedligeholdelse af sinusrytme anses for at være væsentlig, bør amiodaron-behandling overvejes i kombination med behandling af eventuelle bivirkninger.