Einige Kinder mit Autismus tragen seltene Mutationen in DNA-Segmenten, die Gene flankieren und ihre Expression kontrollieren — und sie neigen dazu, diese Mutationen von ihren nicht betroffenen Vätern zu erben, so eine heute in Science1 veröffentlichte Studie.

Der Befund ist unerwartet, da die meisten Studien Mutationen implizieren, die von Müttern mit Autismusrisiko geerbt wurden., Aus diesem Grund sind einige Experten skeptisch gegenüber den Ergebnissen.

Die Studie ist die bisher größte, die untersucht, wie Mutationen außerhalb von Genen zum Autismus beitragen: Sie basiert auf einer Analyse von 9,274 ganzen Genomen. Und es konzentriert sich auf „Strukturvarianten“ — Deletionen oder Duplikationen in DNA-in diesen nicht codierenden Regionen. Einmal als „Junk-DNA“ abgetan, sind einige dieser Regionen jetzt dafür bekannt, die Expression von Genen zu kontrollieren.,

„Dies sind die Arten von Varianten, die Sie zuvor ignorieren würden, wenn Sie klinische Gentests durchführen würden“, sagt der leitende Ermittler Jonathan Sebat, Chef des Beyster Center for Genomics and Neuropyschiatric Diseases an der University of California, San Diego.

Die Varianten insgesamt machen jedoch nur einen kleinen Teil der Menschen mit Autismus aus: schätzungsweise 0,39 bis 1,13 Prozent.

„Das ist sehr niedrig“, und die Reichweite ist ziemlich groß, sagt Yufeng Shen, Assistenzprofessor für Systembiologie und biomedizinische Informatik an der Columbia University, der nicht an der Arbeit beteiligt war., „Ich mag dieses Papier sehr; es ist sehr gut“, sagt er, aber “ eine größere Stichprobe könnte diesen Anteil genauer abschätzen.“

Scheuersequenzen:

Sebat und seine Kollegen sequenzierten die Genome von 311 Familien, die mindestens ein Kind mit Autismus haben. Sie analysierten auch die Genome von 518 Personen mit Autismus und ihren nicht betroffenen Eltern und Geschwistern.

Sebats Team entdeckte Strukturvarianten von 100 oder mehr DNA-Buchstaben. Sie fanden durchschnittlich etwa 3.700 solcher vererbten Varianten in einer Person.,

Sie konzentrierten sich dann auf die Bereiche, die Gene flankieren, die in der Allgemeinbevölkerung selten mutiert sind. (Die Alternative wäre, die Genome als Ganzes „agnostisch“ zu betrachten.) Sie fanden heraus, dass Kinder mit Autismus Erben über doppelt so viele seltene Varianten von Ihren Vätern-wie erwartet-durch Zufall. Im Gegensatz dazu leisten seltene Varianten, die von Müttern geerbt wurden,einen minimalen Beitrag zum Autismus, fanden sie. Sie identifizierten keine Noninherited-oder De Novo-Mutationen im Zusammenhang mit Autismus.

Sebat und seine Kollegen haben ihre Ergebnisse im März 2017 auf einem Preprint-Server veröffentlicht., Anschließend validierten sie ihre Ergebnisse in einer unabhängigen Stichprobe von Sequenzen aus 1,771 Familien mit mindestens einem Kind mit Autismus.

Diese Strategie habe eine hohe Messlatte für wissenschaftliche Strenge gesetzt, sagt Sebat.

„Bevor wir die Replikation durchgeführt haben, haben wir allen gesagt, was das Ergebnis war und wie wir die Analyse durchgeführt haben“, sagt er. „Wir waren völlig transparent darüber, welche Hypothesen wir in der Replikationsprobe testen würden und wie wir es tun würden.“

Andere sagen, dass die Replikation die Auswirkungen der Studie verstärkt., „Ich bin ermutigt von der Replikation des Ergebnisses“, sagt Evan Eichler, Professor für Genomwissenschaften an der University of Washington in Seattle, der nicht an der Studie beteiligt war.

Schlussfolgerungen vergleichen:

Die Ergebnisse von Sebat widersprechen jedoch direkt denen von zwei anderen Teams, die einige der gleichen Sequenzen analysiert haben: Keines dieser Teams fand vererbte Strukturvarianten im Zusammenhang mit Autismus in nicht codierenden Regionen.

Eines der Teams, angeführt von Eichler, berichtete im Oktober, dass sie „de novo“ – Mutationen im Zusammenhang mit Autismus in nichtcodierender DNA gefunden hätten., Die Studie des anderen Teams ist in der Presse, fand aber weder vererbte noch De Novo-Varianten im Zusammenhang mit Autismus in den Regionen.

Die Diskrepanzen könnten teilweise durch Unterschiede in den Algorithmen und Methoden der Teams erklärt werden, sagt Lucia Peixoto, Assistenzprofessorin für biomedizinische Wissenschaften an der Washington State University Spokane, die an keiner der Studien beteiligt war. „Sie sind also wirklich nicht vergleichbar“, sagt Sie. Zum Beispiel verwendete die Studie in der Presse den agnostischen Ansatz.,

Sebats Analyse umfasste auch keine kleinen Deletionen und Duplikationen, sogenannte Indels, die im Genom weitaus häufiger vorkommen als größere Varianten, sagt Michael Talkowski, außerordentlicher Professor für Neurologie an der Harvard University, der die Studie gemeinsam leitete Presse. Die Einbeziehung all dieser Ergebnisse in die Analyse könnte die Schlussfolgerung ändern, sagt er.

„Dies sind frühe Tage in der Erforschung des gesamten Genoms“, sagt Talkowski., „Ich vermute, wir werden dramatisch größere Proben benötigen und unsere Anmerkungen und Ansätze ausrichten, bevor wir die wahre Replikation in diesen Studien bewerten und zu vergleichbaren Schlussfolgerungen kommen können.“

Schutzwirkung:

Die Ergebnisse stehen auch im Widerspruch zu einer vorherrschenden Theorie des Autismus, der ‚weiblichen Schutzwirkung.“Nach dieser Theorie sind Frauen irgendwie vor Mutationen geschützt, die Autismus auslösen könnten, aber manchmal geben sie die Mutationen an ihre Söhne weiter.,

Darüber hinaus zeigt keine andere Klasse genetischer Varianten im Zusammenhang mit Autismus ein väterliches Vererbungsmuster, bemerkt Stephan Sanders, Assistenzprofessor für Psychiatrie an der University of California, San Francisco. Sanders war einer der Führer der Studie in der Presse.

„Es stimmt nicht mit der weiblichen Schutzwirkung überein, für die es erhebliche Beweise gibt und die keinen Überschuss an väterlich übertragenen Varianten in irgendeiner Variationsklasse vorhersagen würde“, sagt er.

Sebat sagt, dass die Ergebnisse nicht mit dieser Theorie unvereinbar sind., Er sagt, Autismus könnte aus einer Kombination einer starken codierenden Mutation stammen, die von der Mutter geerbt wurde, und einer weniger starken nichtcodierenden Mutation, die vom Vater geerbt wurde.

Sein Team plant, weitere ganze Genome zu analysieren, sobald sie verfügbar sind. Mit einer größeren Stichprobengröße, sagt Sebat, wird er diese „Zwei-Treffer“ – Hypothese testen können. Sein Team untersucht auch die Auswirkungen der nicht codierenden Mutationen, die sie aufgedeckt haben.