Discussione

il Nostro studio ha mostrato che il trattamento con amiodarone e sotalolo è più efficace di trattamento per il mantenimento a lungo termine del normale ritmo sinusale in pazienti con recidiva di fibrillazione atriale sintomatica. I nostri risultati estendono e completano anche quelli di un precedente rapporto preliminare, 19 che mostra che l’amiodarone è il più efficace dei due farmaci per questo scopo, ma causa più effetti collaterali., Amiodarone e sotalolo sono due agenti antiaritmici che appartengono alla classe III, secondo la classificazione Singh–Vaughan Williams. Tuttavia, nessuno dei due farmaci è un agente selettivo di classe III. L’amiodarone ha anche effetti di blocco dei canali del calcio di classe I e un’azione anti-adrenergica, mentre il sotalolo è anche un bloccante β non selettivo. Queste proprietà extra potrebbero influenzare non solo l’efficacia ma anche la sicurezza dei due farmaci quando utilizzati per il trattamento della fibrillazione atriale.,

EFFICACIA DI AMIODARONE

Questo è il primo studio randomizzato, singolo in cieco a dimostrare che il trattamento con amiodarone è più efficace di nessun trattamento nel mantenimento del normale ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale sintomatica ricorrente. Secondo i nostri risultati, sebbene la percentuale di pazienti che ricevevano amiodarone che rimanevano in ritmo sinusale e privi di effetti collaterali diminuisse con il tempo, dopo due anni questa percentuale era più del doppio rispetto al placebo., Va notato che, anche durante la fase di carico quando l’azione completa di amiodarone non era stata raggiunta, ci sono state significativamente meno recidive rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Un fattore che riduce il beneficio a lungo termine di amiodarone è la comparsa di vari effetti collaterali. Nel nostro studio di due anni di trattamento, quando la recidiva di aritmia e gli effetti avversi erano entrambi considerati come fallimento del trattamento, l’efficacia complessiva di amiodarone era bassa (26,17% dei pazienti in ritmo sinusale e senza eventi) mentre era molto più alta (42.,6% nel ritmo sinusale) quando gli effetti avversi sono stati trascurati. Quest’ultima osservazione potrebbe suggerire una base per l’opinione che gli effetti collaterali dovrebbero essere trattati per quanto possibile e che l’amiodarone non dovrebbe essere interrotto quando il mantenimento del ritmo sinusale è giudicato essenziale.122223

Per quanto riguarda il tasso di successo, i nostri risultati sono comparabili con quelli della maggior parte degli studi non controllati con placebo.2-589111524Solo lo studio di Chun e colleghi ha trovato percentuali molto più alte.,11 Tuttavia, in quello studio sono stati censurati i pazienti che hanno recidivato la fibrillazione atriale durante il primo mese di trattamento e, come dimostrato dalla nostra analisi aggiuntiva, ciò avrebbe avuto un effetto di gonfiaggio sui tassi di successo.

I nostri risultati suggeriscono che l’unico fattore che influenza il mantenimento del ritmo sinusale con amiodarone è il sesso del paziente. Le pazienti di sesso femminile hanno una probabilità molto migliore di rimanere nel normale ritmo sinusale per un periodo più lungo, a condizione che possano tollerare il trattamento con amiodarone. Questa scoperta è stata inaspettata ed è difficile da spiegare., Solo uno studio precedente ha riferito che il sesso gioca un ruolo e in quel caso i risultati erano l’opposto del nostro.25 Tuttavia, i nostri risultati riguardanti i predittori dovrebbero essere visti con cautela poiché nel nostro gruppo di controllo non erano evidenti fattori predittivi, a differenza di altri rapporti. Questo è stato probabilmente perché nel nostro presente studio il tempo dalla diagnosi iniziale di fibrillazione atriale era breve, mentre la maggior parte dei pazienti aveva dimensioni atriali sinistra normali e dimensioni del cuore.,

EFFICACIA DI SOTALOLO

Il nostro studio dimostra anche che il sotalolo è più efficace di nessun trattamento nel mantenere il normale ritmo sinusale nei pazienti con fibrillazione atriale sintomatica ricorrente.

Secondo i nostri risultati, dopo un anno i pazienti trattati con sotalolo hanno una probabilità maggiore del 70% rispetto ai pazienti non trattati di rimanere nel ritmo sinusale e privi di effetti collaterali (36% v21%). Tuttavia, dopo due anni quasi tutti i nostri pazienti erano tornati alla fibrillazione atriale. Quest’ultima osservazione è nuova, poiché il nostro studio è durato più a lungo di qualsiasi altro precedente., Il fatto che i nostri risultati sull’efficacia del sotalolo al follow-up di un anno fossero comparabili con quelli dei precedenti studi controllati con placebo e non con placebo con la stessa durata di follow-up tende a confermare la validità dei nostri risultati a lungo termine.2-58-101317

Per quanto riguarda i fattori che influenzano l’efficacia del sotalolo, i nostri risultati sembrano indicare che solo l’età (< 65 anni) gioca un ruolo importante. Tuttavia, la stessa avvertenza si applica come nel caso di amiodarone., Studi precedenti hanno riportato che fattori come la dimensione atriale, la durata della fibrillazione atriale e il numero di episodi di fibrillazione atriale parossistica influenzano la progressione alla fibrillazione atriale durante il trattamento con sotalolo.2-51013

SICUREZZA

I nostri risultati sulla sicurezza di amiodarone sono in accordo con quelli di studi precedenti.311-131823 Anche se abbiamo usato una bassa dose di mantenimento, abbiamo scoperto che l’amiodarone ha causato vari effetti collaterali non cardiaci, la cui incidenza è aumentata nel tempo., Ciò può essere dovuto al fatto che molti effetti collaterali sono correlati alla dose totale somministrata o alla dose totale somministrata nel tempo, ovvero alla quantità di farmaco che si è accumulata.

Tuttavia, l’osservazione che gli effetti collaterali sono più comuni nelle donne è nuova. Poiché l’effetto collaterale più frequente nella nostra popolazione era l’ipotiroidismo, e poiché è ben noto che le donne che hanno anticorpi tiroidei preesistenti sono ad aumentato rischio di ipotiroidismo indotto da amiodarone (13.,5 volte quella degli uomini senza tali anticorpi), 2223 è possibile che la nostra popolazione di pazienti di sesso femminile contenesse un’alta percentuale di pazienti con tali anticorpi. Sfortunatamente, non abbiamo testato gli anticorpi tiroidei prima della somministrazione di amiodarone e quindi questa ipotesi non ha potuto essere verificata.

Per quanto riguarda il sotalolo, il nostro studio dimostra che è relativamente sicuro. Un piccolo numero di pazienti ha mostrato effetti indesiderati nella fase iniziale, durante la fase di titolazione. Studi precedenti, tuttavia, hanno riportato un significativo effetto proaritmico, specialmente nei pazienti con cardiopatia sottostante.,3-58-1013 Il fatto che i pazienti con gravi malattie cardiache, come infarto miocardico, shock cardiogeno, una frazione di eiezione inferiore al 40% e così via, siano stati esclusi dal nostro studio, ovviamente, ha avuto un effetto significativo sui risultati relativi alla sicurezza del sotalolo.

CONFRONTO TRA AMIODARONE E SOTALOLO

Precedenti studi non randomizzati suggeriscono che l’amiodarone è più efficace del sotalolo nel trattamento della fibrillazione atriale e che comporta un minor rischio di proaritmia, sebbene causi più effetti collaterali non cardiaci.,3-58-13 Tuttavia, fino ad ora non c’è stato nessuno studio che abbia confrontato direttamente i due agenti (a parte i nostri risultati preliminari che sono già stati pubblicati19). In questo studio abbiamo confrontato per la prima volta l’efficacia e la sicurezza dei due farmaci per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale refrattaria, ei nostri risultati confermano l’ipotesi di cui sopra.

La superiorità di sotalolo durante i primi mesi del nostro studio è stata, come dimostrato dall’analisi aggiuntiva, causata dall’azione ritardata di amiodarone., Tuttavia, non possiamo escludere la possibilità che la dose di carico che abbiamo usato fosse inadeguata. Resta da studiare se un regime di carico migliore ridurrebbe la differenza nell’efficacia precoce dei due farmaci negli studi futuri.

I risultati di cui sopra non sono sorprendenti. Come già accennato, sebbene i due agenti appartengano alla stessa classe (III), entrambi mostrano altre proprietà farmacologiche che li differenziano.,13-15Una differenza fondamentale nelle loro azioni è che l’amiodarone non esercita effetti dipendenti dalla frequenza sulla ripolarizzazione, a differenza del sotalolo che è caratterizzato da una progressiva perdita di effetto a tassi di stimolazione più elevati, altrimenti nota come “dipendenza da uso inverso”. Questa differenza tra sotalolo e amiodarone potrebbe spiegare i diversi effetti antiaritmici e proaritmici dei due composti e, per estensione, la migliore efficacia di amiodarone.,

CONSIDERAZIONI METODOLOGICHE

Qualsiasi studio progettato per valutare l’efficacia del trattamento per la fibrillazione atriale deve affrontare diversi problemi metodologici. Criticamente importante tra questi è quello di documentare il ritmo cardiaco prima e dopo il trattamento. Nel presente studio, le recidive sono state determinate dalla recidiva dei sintomi o dalla valutazione dell’ECG in determinati punti temporali. Pertanto, le recidive di aritmia che erano asintomatiche a causa di una ridotta risposta ventricolare alla fibrillazione atriale causata dal trattamento possono essere passate inosservate., Sebbene la modifica della recidiva di aritmia da sintomatica a asintomatica possa essere considerata una risposta terapeutica benefica, questa rimane una limitazione dello studio. Tuttavia, studi precedenti hanno dimostrato che pochi pazienti (meno del 10%) hanno recidive asintomatiche di fibrillazione atriale, quindi il probabile effetto sui nostri risultati è relativamente piccolo.,826 Inoltre, questa limitazione non influisce sulla superiorità dell’amiodarone rispetto al sotalolo: tenderebbe piuttosto a sottostimare la differenza, in quanto la percentuale di recidive non rilevate potrebbe essere più elevata nei pazienti che assumono sotalolo, che ha un effetto cronotropico negativo maggiore rispetto all’amiodarone.

Un altro problema metodologico affrontato da qualsiasi studio sull’efficacia del farmaco nella soppressione della fibrillazione atriale è se utilizzare come punto finale il numero di episodi di fibrillazione atriale durante il periodo di osservazione o il tempo della prima ricaduta., Sebbene il numero e la gravità delle recidive di fibrillazione atriale siano fondamentali nella valutazione dell’efficacia di un agente, nel nostro studio è stato studiato solo il tempo della prima ricaduta. Questo perché i tassi di recidiva preprial affidabili non erano disponibili per tutti i pazienti e non sono applicabili a quelli con fibrillazione atriale cronica.

Infine, va notato che i pazienti con una frazione di eiezione inferiore al 40% sono stati esclusi dal nostro studio. Abbiamo deciso di farlo a causa dell’alta probabilità che tali pazienti sviluppino effetti collaterali da sotalolo., Tuttavia, di conseguenza non sappiamo se i nostri risultati—in particolare per l’amiodarone—si applicano a pazienti con scarsa funzionalità ventricolare sinistra. Dato che l’amiodarone è ben tollerato da questi pazienti, sarebbe interessante negli studi futuri studiare l’efficacia del farmaco in quel contesto.

IMPLICAZIONI DELLO STUDIO

In questo studio abbiamo usato basse dosi di amiodarone per il mantenimento del ritmo sinusale e confrontato i risultati con quelli delle dosi più grandi possibili di sotalolo e con placebo., Questa decisione è stata progettata per evitare la maggior parte degli effetti indesiderati di amiodarone, che sono noti per essere dose-dipendenti.

I nostri risultati hanno mostrato che sia l’amiodarone che il sotalolo possono essere utilizzati per il mantenimento del normale ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale sintomatica ricorrente, ma che l’amiodarone a basse dosi è più efficace delle alte dosi di sotalolo. Sfortunatamente, nonostante il basso dosaggio di amiodarone non siamo stati in grado di evitare effetti collaterali dopo un trattamento a lungo termine, forse perché molti di questi effetti sono correlati alla dose totale somministrata o alla dose totale somministrata nel tempo., Tuttavia, nei casi in cui il mantenimento del ritmo sinusale è considerato essenziale, deve essere preso in considerazione il trattamento con amiodarone, in combinazione con il trattamento di eventuali effetti collaterali.