Da Josef G. Thundiyil, MD

Introduzione

L’uso medico di litio si è evoluto notevolmente da quando è stato usato per la gotta e i reumatismi nel 1800. E ‘ stato anche utilizzato come un sostituto del sale in pazienti con ipertensione, e fu presente nella bibita 7-Up. Negli 1970, la FDA degli Stati Uniti ha approvato l’uso del litio per il trattamento della mania acuta dopo studi negli 1950 di Cade e Schou., Attualmente, il litio è usato per trattare una varietà di disturbi tra cui cefalea a grappolo, alcolismo e malattia di Grave. Il litio è più comunemente usato, tuttavia, come trattamento di scelta per il disturbo bipolare ricorrente (malattia maniaco-depressiva).

Presentazione del caso

Un uomo di 46 anni ha presentato sonnolenza e difficoltà di parola dopo un’ingestione intenzionale delle sue capsule di litio a rilascio prolungato. Il suo compagno di stanza ha descritto più episodi di vomito e diarrea con alcuni frammenti di pillola visti nel vomito., Il polso del paziente era di 105 battiti / min, la pressione sanguigna era di 140/73 mmHg e le respirazioni 18/min. Non ha risposto al naloxone (Narcan). Il glucosio delle dita era normale, quindi non gli è stato somministrato destrosio, ma i paramedici hanno somministrato carbone attivo in viaggio verso l’ospedale. Nel dipartimento di emergenza la sua temperatura orale era di 98 F e la pulsossimetria era al 100% sull’aria ambiente. Non c’era tremore ed era completamente orientato, anche se leggermente sonnolento. Il suo ECG iniziale sembrava normale., La soluzione salina normale endovenosa è stata iniziata con un bolo di un litro seguito da 150 ml / ora per mantenere un’adeguata produzione di urina. L’irrigazione dell’intero intestino è stata eseguita utilizzando una soluzione di polietilenglicole – elettrolita (GoLytely) a 2 litri/ora per sondino nasogastrico per diverse ore. I valori iniziali di laboratorio del paziente hanno rivelato un numero di globuli bianchi di 15.000, emoglobina e piastrine normali, sodio 142, potassio 4,3, cloruro 105, bicarbonato 23, azoto ureico nel sangue 17, creatinina 1,5 e un livello iniziale di litio di 3,4 mEq / L., Il paziente è stato ammesso alla telemetria e sono stati ottenuti livelli di litio seriale. Il suo livello di litio ha raggiunto il picco a 4.0 mEq / L e poi ha iniziato a scendere. Sebbene sia stata ottenuta una consultazione nefrologica, il paziente non ha ricevuto l’emodialisi perché il suo stato mentale è gradualmente migliorato. Il giorno tre dell’ospedale, il livello di litio del paziente era di 1,0 mEq / L, era asintomatico ed è stato trasferito in una struttura psichiatrica.

Domande

1. Quali sono le importanti caratteristiche farmacocinetiche del litio?
2. Quali sono i segni clinici e i sintomi dell’avvelenamento da litio?,
3. In che modo i livelli sierici di litio sono correlati alla tossicità?
4. Quali sono le opzioni di trattamento per la tossicità del litio? Qual è il ruolo per l’emodialisi?
5. Cosa può causare un livello di litio sierico falsamente positivo o elevato?

Epidemiologia

Ogni anno circa quattro-cinquemila casi di esposizione al litio sono segnalati ai centri antiveleni. Circa tre quarti di questi cercano aiuto in una struttura sanitaria., L’American Association of Poison Control Centers (AAPCC) Toxic Exposures Surveillance System (TESS) ha riportato 4954 casi di esposizione al litio nel 2002. Circa un terzo di questi erano esposizioni non intenzionali. Intossicazione da moderata a grave è stata riportata in 1527 casi e 15 pazienti sono morti. Sebbene il numero di decessi sia piccolo, una gestione appropriata è essenziale per evitare morbilità e ospedalizzazione prolungata.

Fisiopatologia

Il litio, il metallo alcalino più leggero (altri includono sodio e potassio), non ha un ruolo fisiologico noto nel corpo., Il suo meccanismo d’azione non è ben compreso, ma si ritiene che implichi una diminuzione della reattività neuronale ai neurotrasmettitori. Una volta ingeriti, i preparati a rilascio regolare producono livelli di litio sierici di picco in 1-3 ore, rispetto a 4-12 ore dopo l’ingestione di preparati a rilascio prolungato (come LithobidR). Il litio occupa inizialmente un volume di distribuzione di 0,4 litri per kg di peso corporeo (approssimativamente equivalente allo spazio vascolare). Quindi, nelle prossime 6-8 ore, il farmaco si muove gradualmente intracellulare e raggiunge un volume finale di distribuzione di 0,6-0.,9 L / kg (equivalente all’acqua corporea totale). I livelli più alti si trovano nel cervello e nel rene dove il litio esercita la maggior parte dei suoi effetti tossici.

Il litio viene escreto quasi interamente dal rene. Tuttavia, ovunque dal 60-75% del carico filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale. Poiché il litio è trattato dal rene in un modo molto simile a sodio, tutta la circostanza di fondo con il volume o la deplezione del sodio provocherà il riassorbimento aumentato del litio., Ad esempio, i pazienti con vomito, diarrea, disidratazione, insufficienza cardiaca congestizia, esercizio fisico eccessivo o anche una dieta a basso contenuto di sodio sono a rischio di tossicità da litio attraverso un aumento del riassorbimento del catione a livello del tubulo prossimale.

La tossicità del litio si verifica in genere in uno dei tre scenari: sovradosaggio acuto in un paziente che normalmente non assume il farmaco, sovradosaggio acuto in un paziente che assume cronicamente litio (acuto su cronico) o tossicità cronica derivante dall’accumulo del farmaco durante l’uso terapeutico., Le esposizioni acute e acute-on-croniche al litio si verificano come risultato di ingestione accidentale o suicida di quantità eccessive di litio. Generalmente, la tossicità derivante dall’accumulo cronico di litio è più grave. Oltre alla deplezione di sodio, altri fattori che possono contribuire alla tossicità cronica includono la terapia farmacologica concomitante con farmaci che riducono la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o gli agenti antinfiammatori non steroidei e lo sviluppo del diabete insipido nefrogenico., Il litio è la causa più comune di insipido del diabete nefrogenico indotto dalla droga che è caratterizzato da poliuria, polidipsia, ipernatriemia e osmolalità bassa dell’urina. Questa circostanza causa l’esaurimento del volume, che a sua volta provoca il riassorbimento aumentato del litio e la tossicità successiva.

Presentazione clinica

Sebbene la tossicità del litio colpisca prevalentemente i reni e il sistema nervoso centrale, anche altri sistemi di organi possono essere influenzati negativamente., In particolare nelle impostazioni acute o acute-on-croniche, i sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e gonfiore addominale sono comuni. Gli effetti collaterali cardiovascolari sono solitamente lievi e si manifestano come cambiamenti ECG non specifici, come l’appiattimento ST-T e l’inversione dell’onda T. Tuttavia, in caso di sovradosaggio grave, sono stati riportati prolungamento del QT e tachiaritmie come la torsione di punta., I sintomi neurologici vanno da tremore, disartria, atassia, nistagmo, disturbi del linguaggio, iperreflessia e mioclono ad alterazioni del livello di coscienza tra cui lieve confusione, delirio, agitazione, convulsioni e coma. I sintomi neurologici sono comunemente usati per valutare il grado di gravità dell’intossicazione da litio: i sintomi lievi includono nausea, vomito, letargia, tremore e affaticamento. I sintomi di intossicazione moderata sono confusione, agitazione, delirio, tachicardia, blocchi cardiaci occaisionali e ipertonia. Coma, convulsioni, ipertermia e ipotensione caratterizzano una grave intossicazione.,

Come accennato in precedenza, la tossicità renale è più comune nei pazienti in terapia cronica con litio. La tossicità comprende ridotta capacità di concentrazione urinaria, diabete insipido nefrogenico e nefropatia che perde sodio.

Diagnosi

La diagnosi di avvelenamento da litio può essere difficile perché i sintomi sono spesso aspecifici e fino a un terzo dei pazienti sono vittime di intossicazione cronica da litio e di solito non sono consapevoli che i loro sintomi sono correlati al litio., È importante ottenere una storia completa concentrandosi sull’uso di altri farmaci, malattie recenti, e il livello di base di funzionamento. Durante l’esame fisico, particolare attenzione dovrebbe essere focalizzata sui segni vitali, sullo stato cardiovascolare e sul coinvolgimento neurologico.

I test di laboratorio iniziali dovrebbero includere un esame emocromocitometrico completo, elettroliti, azoto ureico nel sangue, creatinina e livelli sierici di litio. Inizialmente possono essere presenti leucocitosi lieve e un gap anionico basso. La maggior parte dei laboratori riporta livelli sierici normali di litio compresi tra 0,6 mEq / L e 1,2 mEq / L., Nota: non misurare i livelli sierici di litio da provette campione che contengono eparina di litio, tubi verdi, perché questo può falsamente elevare i livelli. I livelli sierici di litio dovrebbero idealmente essere prelevati almeno 6-12 ore dopo l’ultima dose terapeutica per evitare risultati falsamente elevati. Poiché il litio subisce una fase distributiva, i livelli sierici di litio prelevati troppo presto dopo un’ingestione acuta possono essere fuorvianti. Esistono casi segnalati di pazienti minimamente sintomatici con livelli sierici di 10,6 mEq / L, che riflettono livelli sierici elevati ma bassi nei tessuti., Esiste una correlazione relativamente scarsa tra i livelli sierici iniziali e la tossicità sistemica, in particolare dopo un sovradosaggio acuto o acuto su cronico. Attualmente, la maggior parte degli autori concorda sul fatto che i sintomi clinici sono più affidabili dei livelli sierici di litio.

Trattamento

Le misure di trattamento iniziale comprendono un’adeguata gestione delle vie aeree, la valutazione dei segni vitali e il monitoraggio cardiaco continuo. Nei pazienti con stato mentale alterato, controllare il glucosio del ditalino e usare destrosio e naloxone come appropriato. Trattare l’ipotermia o l’ipertermia in modo appropriato., Se si sviluppano convulsioni, trattare inizialmente con benzodiazepine, seguite da barbiturici se necessario.

Poiché il carbone attivo si lega molto male al litio, il suo uso deve essere riservato ai pazienti che sono sospettati di ingerire altre sostanze. Considerare la lavanda gastrica per ingestione molto recente (meno di 1 ora) e l’irrigazione dell’intestino intero se sono state ingerite quantità molto elevate o se è stato utilizzato un prodotto a rilascio prolungato., Sebbene alcuni studi suggeriscano che il sodio polysterene sulfonate (Kayexelato) può legare il litio ingerito, l’entità del beneficio era piccola e mancano prove di efficacia clinica. La terapia fluida endovenosa è molto importante. Sostituire le perdite di volume con boli salini isotonici, seguiti da un’infusione per mantenere una buona produzione di urina. La sostituzione del fluido aiuterà a prevenire il continuo riassorbimento del litio da parte del rene. Tuttavia, non vi è alcuna prova che la diuresi forzata con volumi molto grandi sia più efficace e possa portare a disturbi di liquidi ed elettroliti.,

L’emodialisi è un metodo efficace per una maggiore rimozione del litio. Il litio ha un piccolo volume di distribuzione e un minimo legame proteico, e le moderne macchine per dialisi possono raggiungere tassi di clearance abbastanza elevati per lo ion. Tuttavia, vi è scarso accordo sulla selezione dei pazienti per la dialisi, in particolare sui precisi livelli sierici di litio a cui dializzarsi. Come accennato in precedenza, i pazienti con livelli molto elevati dopo un sovradosaggio acuto possono rimanere asintomatici, mentre i pazienti con intossicazione cronica possono essere gravemente malati con livelli solo modesti., In generale, i tossicologi concordano sul fatto che i pazienti che hanno sintomi di grave tossicità, insufficienza renale o deterioramento clinico devono essere dializzati. Durante l’emodialisi, i livelli sierici di litio diminuiscono rapidamente, ma i sintomi spesso persistono per ore o giorni e i livelli sierici spesso rimbalzano mentre il farmaco riequilibra lentamente dallo spazio intracellulare allo spazio extracellulare. Per questo motivo, di solito sono richieste sessioni di emodialisi ripetute., Mentre l’emodialisi può migliorare l’eliminazione del litio rimane polemica nella letteratura disponibile sul fatto che l’emodialisi conferisce benefici a breve o lungo termine al paziente avvelenato dal litio.

Esistono segnalazioni di rimozione del litio con successo con l’uso di terapia sostitutiva renale continua (CRRT, nota anche come emofiltrazione veno-venosa continua o CVVH)., Sebbene il CRRT non raggiunga i tassi di clearance alti come quelli con emodialisi, ha il vantaggio di essere più facile da implementare e richiede personale e strutture meno specializzati e può essere eseguito continuamente 24 ore al giorno. Ad oggi, non ci sono studi controllati che dimostrino un vantaggio della CRRT rispetto all’emodialisi.

Tutti i pazienti con sintomi di intossicazione da litio non attribuibili a un’altra causa devono essere ammessi in un ambiente monitorato. Se i sintomi sono moderati o gravi, dovrebbero essere ammessi in un’unità di terapia intensiva., Dopo un’ingestione acuta in pazienti asintomatici, i livelli sierici seriali di litio devono essere ottenuti ogni 6 ore fino a quando non vi è una tendenza al ribasso, i livelli sierici sono inferiori a 1,5 mEq/L e i pazienti rimangono asintomatici.

Discussione delle domande del caso

1. Il litio ha un volume di distribuzione a due compartimenti. Occupa inizialmente un volume di distribuzione di 0,4 L / kg nello spazio extracellulare ma poi si muove gradualmente intracellulare e occupa un volume finale di distribuzione di 0,9 L/kg. Una volta che è all’interno della cellula, il litio esercita i suoi effetti terapeutici e tossici.,
2. I segni clinici di tossicità del litio comprendono nausea, vomito, diarrea, tremore, disartria, nistagmo, atassia e disturbi del linguaggio. I pazienti mostreranno anche alterazioni nel livello di coscienza, che possono variare da confusione a agitazione, delirio e coma.
3. I livelli sierici di litio non sono correlati bene con la tossicità sistemica, in particolare dopo un sovradosaggio acuto.
4. Poiché il carbone è inefficace nel litio legante, le misure del trattamento comprendono l’irrigazione intera dell’intestino, la sostituzione del volume e la cura complementare., L’emodialisi deve essere presa in considerazione per i pazienti che presentano insufficienza renale, deterioramento clinico o sintomi di tossicità grave.
5. Raccolta del sangue in un tubo superiore verde che contiene eparina di litio. I campioni devono essere raccolti in un semplice tubo superiore rosso. Consultare il laboratorio locale per eventuali variazioni.