KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

Lubiprostone er et lokalt opptrer klorid kanal aktivator som forsterker en klorid-rik intestinal væske sekret uten å endre natrium og kalium konsentrasjoner i serum. Lubiprostone virker ved spesielt å aktivere ClC-2, som er en normal bestanddel av apical membran av den menneskelige tarmen, i en protein kinase A※uavhengig mote.,

Ved å øke tarm væske sekret, lubiprostone øker motilitet i tarmen, og dermed legge til rette passasjen av avføring og å lindre symptomer assosiert med kronisk idiopatisk forstoppelse. Patch-clamp-celle studier i humane cellelinjer har indikert at de fleste av de underliggende biologiske aktiviteten av lubiprostone og dets metabolitter er observert bare på apical (luminal) delen av fordøyelsessystemet epitel.,

Lubiprostone, via aktivering av apical ClC-2-tv i intestinal epitelceller, forbigår antisecretory virkningen av opiater at resultatene fra undertrykkelse av secretomotor nevron oppstemthet.

Aktivering av ClC-2 av lubiprostone har også vist seg å stimulere til gjenvinning av slimhinnene barriere funksjon og redusere intestinal permeabilitet via restaurering av tett junction protein komplekser i ex vivo studier av iskemisk svin tarmen.,

Pharmacodynamics

Selv om den farmakologiske virkninger av lubiprostone hos mennesker har ikke blitt fullt ut evaluert, dyr studier har vist at oral administrasjon av lubiprostone øker klorid ion-transport til intestinal lumen, øker utskillelsen av væske i det indre, og forbedrer fekal transitt.

Farmakokinetikk

Etter oral administrasjon, konsentrasjoner av lubiprostone i plasma er under nivået for kvantifisering (10 pg/mL)., Derfor, standard farmakokinetiske parametere som arealet under kurven (AUU), maksimal konsentrasjon (Cmax), og half-life (t½) ikke kan beregnes på en pålitelig måte. Imidlertid, de farmakokinetiske parametrene for M3 (kun målbar aktiv metabolitt av lubiprostone) har vært preget.

Absorpsjon

Topp plasmakonsentrasjon av M3, og etter en enkelt oral dose på 24 mcg av lubiprostone, oppstod på ca 1.1 timer. Den Cmax var 41.5 pg/mL og gjennomsnittlig AUC0-t ble 57.1 pg•hr/mL., Den AUC0-t av M3 dose øker proporsjonalt etter én 24 – mcg og 144-mcg doser av lubiprostone (6-ganger maks. anbefalt 24 mcg dose).

Mat Effekt

En studie ble gjennomført med en enkelt 72-mcg dose av 3H-merket lubiprostone (3-ganger maks. anbefalt 24 mcg dose) for å vurdere potensialet for en mat effekt på lubiprostone absorpsjon, metabolisme og utskillelse. Farmakokinetiske parametre av total radioaktivitet vist at Cmax redusert med 55%, mens AUC0-∞ var uendret når lubiprostone ble gitt med en høy-fett måltid., Den kliniske relevansen av effekt av mat på farmakokinetikk lubiprostone er ikke klart. Imidlertid, lubiprostone var det gis sammen med mat og vann i et flertall av kliniske studier.

Distribusjon

In vitro-bindende protein studier indikerer lubiprostone er ca 94% bundet til humant plasma proteiner.

Eliminering

Metabolisme

Lubiprostone er raskt og omfattende metaboliseres av 15-posisjon reduksjon, α-kjede β-oksidasjon, og ω-kjeden ω-oksidasjon., In vitro studier med humane levermikrosomer tyder på at cytokrom P450 isoenzymes er ikke involvert i metabolismen av lubiprostone. Videre i in vitro-studier indikerer at M3, en metabolitt av lubiprostone, er dannet av reduksjon av 15-karbonyl fraksjonen til en hydroxy fraksjonen av mikrosomale karbonyl reduktase. M3 utgjør mindre enn 10% av dosen av radiolabeled lubiprostone.

Dyr studier har vist at metabolismen av lubiprostone raskt oppstår i mage og jejunum, mest sannsynlig i fravær av systemisk absorpsjon.,

Utskillelse

Lubiprostone kunne ikke påvises i plasma; imidlertid, M3 har en t alt fra 0,9 til 1,4 timer. Etter en enkel oral dose av 72 mcg av 3H-merket lubiprostone, 60% av total administreres radioaktivitet ble gjenfunnet i urinen i løpet av 24 timer og 30% av total administreres radioaktivitet ble gjenfunnet i feces av 168 timer. Lubiprostone og M3 er bare påvist i spormengder i menneskelig avføring.

Spesifikke Populasjoner

Mannlige Og Kvinnelige Pasienter

farmakokinetikk M3 var lik mellom mannlige og kvinnelige studiedeltakere.,

Pasienter Med Nedsatt Nyrefunksjon

Seksten fag, 34 til 47 år gamle (8 alvorlig renally nedsatt fag som kreves for hemodialyse og 8 kontroll fag med normal nyrefunksjon ), mottatt et eneste oral 24-mcg dose av Amitiza. Følgende administrasjon, lubiprostone plasmakonsentrasjon var under grensen av kvantifisering (10 pg/mL). Plasmakonsentrasjon av M3 var innen rekkevidde av eksponering fra tidligere klinisk erfaring med Amitiza.,

Pasienter Med Nedsatt leverfunksjon

Tjue-fem fag, 38 78 år gammel (9 med alvorlig nedsatt leverfunksjon , 8 med moderat svekkelse , og 8 med normal leverfunksjon), fikk enten 12 mcg eller 24 mcg av Amitiza under faste forhold. Følgende administrasjon, lubiprostone plasmakonsentrasjon var under grensen av kvantifisering (10 pg/mL) med unntak av to fag. I moderat og alvorlig nedsatt fag, C og AUU av den aktive lubiprostone metabolitt M3 ble økt, som vist i Tabell 5.,

Tabell 5: Farmakokinetiske Parametre av Metabolitten M3 for personer med Normal eller Nedsatt leverfunksjon følgende Dosering med Amitiza

Disse resultatene viser at det er en sammenheng mellom økt eksponering av M3 og alvorlig nedsatt leverfunksjon.

legemiddelinteraksjoner Studier

Basert på resultater av in vitro-menneskelige mikrosomer studier, det er lav sannsynlighet for farmakokinetiske drug※bedøve vekselsvirkningene med lubiprostone., I tillegg til in vitro-studier i humane levermikrosomer viser at lubiprostone ikke hemmer cytokrom P450 isoforms 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, eller 2E1, og in vitro-studier av primære kulturer av menneskelig hepatocytter viser ingen induksjon av cytokrom P450 isoforms 1A2, 2B6, 2C9, og 3A4 av lubiprostone. Basert på den tilgjengelige informasjon, ingen protein binding※mediert interaksjoner av klinisk betydning er forventet.,

Kliniske Studier

Kronisk Idiopatisk Forstoppelse hos Voksne

To dobbel-blindet, placebo-kontrollerte studier av identisk design ble utført på pasienter med CIC., CIC ble definert som gjennomsnittlig mindre enn 3 SBMs per uke (en SBM er en tarm bevegelse som oppstår i fravær av avføringsmiddel bruk) sammen med ett eller flere av følgende symptomer på forstoppelse i minst 6 måneder før randomisering: 1) svært hard avføring for minst en fjerdedel av alle avføring; 2) følelse av ufullstendig evakuering følgende minst en fjerdedel av alle avføring; og 3) sliter med avføring minst en fjerdedel av tiden.,

Etter en 2-ukers baseline/utvasking perioden, totalt 479 pasienter (gjennomsnittsalder 47 år; 89% kvinnelige; 81% Kaukasisk, 10% African American, 7% Hispanic På 2% fra Asia, 11% minst 65 år) ble randomisert og mottatt Amitiza 24 mcg to ganger daglig eller placebo to ganger daglig i 4 uker. Det primære endepunkt i studier var SBM frekvens. Studier har vist at pasienter behandlet med Amitiza hadde en høyere frekvens av SBMs i Uke 1 enn placebo pasienter. I begge studiene, resultater som ligner på de som i Uke 1 ble også observert i Ukene 2, 3, og 4 av terapi (Tabell 6).,

Tabell 6: Voksen Spontan Avføring Frekvens Priser* (effektstudier)

I begge studiene, Amitiza demonstrert økning i andel pasienter som opplevde SBMs i løpet av de første 24 timer etter administrasjon sammenlignet med placebo (57% vs. 37% i Studie 1 og 63% mot 32% i Studie 2, henholdsvis). På samme måte tid til første SBM var kortere for pasienter som mottar Amitiza enn for dem som fikk placebo.,

Tegn og symptomer relatert til forstoppelse, inkludert abdominal oppblåsthet, magesmerter og ubehag, krakk konsistens, og belastning, samt forstoppelse alvorlighetsgrader, ble også forbedret med Amitiza versus placebo. Resultatene var konsistente i subpopulasjon analyser for kjønn, rase, og eldre pasienter er minst 65 år.

i Løpet av en 7-ukers randomisert uttak studie, pasienter som fikk Amitiza i løpet av en 4-ukers behandling perioden ble deretter randomisert til å få enten placebo eller fortsette behandling med Amitiza., I Amitiza-behandlede pasienter randomisert til placebo, SBM frekvens priser tilbake mot baseline innen 1 uke og ikke resultere i forverring i forhold til baseline. Pasienter som fortsatte på Amitiza opprettholdt sin respons på behandlingen over ytterligere 3 uker på behandling.

Opioid-Indusert Forstoppelse hos Voksne Med Kroniske Ikke-Kreft Smerter

virkningen av Amitiza i behandling av OIC hos pasienter som får opioider behandling for kroniske ikke-kreft relaterte smerter ble vurdert i tre randomiserte, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerte studier., I Studie 1, median alder var 52 år (range 20 82) og 63% var kvinner. I Studie 2, median alder var 50 år (range 21 77) og 64% var kvinner. I Studie 3, median alder var 50 år (range 21 89) og 60% var kvinner. Pasientene hadde mottatt stabil opioid behandling for minst 30 dager før screening, som var å fortsette gjennom 12 ukers behandling perioden. Ved baseline, mener oral morfin tilsvarende daglige doser (MEDDs) var 99 mg og 130 mg for placebo-behandlede og Amitiza-behandlede pasienter, henholdsvis i Studie 1., Baseline mener MEDDs var 237 mg og 265 mg for placebo-behandlede og Amitiza-behandlede pasienter, henholdsvis i Studie 2. I Studie 3, baseline mener MEDDs var 330 mg og 373 mg for placebo-behandlede og Amitiza-behandlede pasienter, henholdsvis. Den Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) spørreskjema ble administrert til pasienter ved baseline og hver måned under behandlingen perioden for å vurdere smerte kontroll., Pasientene hadde dokumentert opioid-indusert forstoppelse ved baseline, definert som det å ha mindre enn 3 spontan avføring (SBMs) per uke, med minst 25% av SBMs knyttet til ett eller flere av følgende betingelser: (1) vanskelig å veldig hard avføring konsistens; (2) moderat til svært alvorlig å belaste; og/eller (3) å ha en følelse av ufullstendig evakuering. Avføringsmiddel bruk ble avviklet ved begynnelsen av screening perioden og gjennom hele studiet., Med unntak av den 48-timers perioden før første dose, og for minst 72 timer (Studie 1) eller 1 uke (Studie 2 og Studie 3) etter første dose, bruk av rescue medication var tillatt i de tilfeller hvor ingen avføring som hadde skjedd i en 3-dagers perioden. Median ukentlig SBM frekvenser ved baseline var på 1,5 for placebo pasienter og 1,0 for Amitiza pasienter i Studie 1 og, for både Studie 2 og Studie 3, median ukentlig SBM frekvenser ved baseline var på 1,5 for både behandling grupper.

I Studie 1, pasienter som får ikke-diphenylheptane (f.eks.,, ikke-metadon) opioider (n = 431) ble randomisert til å motta placebo (n = 217) eller Amitiza 24 mcg to ganger daglig (n = 214) i 12 uker. Den primære effekten analyse ble en sammenligning av andelen «overall responders» i hver behandling arm. En pasient ble ansett som en «samlet responder» hvis ≥1 SBM forbedring i forhold til baseline ble rapportert for all behandling uker for hvilke data som var tilgjengelig og ≥3 SBMs/uke ble det rapportert om minst 9 av 12 behandling uker. Andelen av pasienter i Studie 1 kvalifisere seg som en «overall responder» var 27.,1% i gruppen som mottar Amitiza 24 mcg to ganger daglig i forhold til 18,9% av pasientene får placebo to ganger daglig (behandling forskjell = 8.2%, p-verdi = 0.03). Undersøkelse av kjønn og rase undergrupper ikke identifisere forskjeller i respons til Amitiza blant disse undergruppene. Det var for få eldre pasienter (≥ 65 år) tilstrekkelig til å vurdere forskjeller i virkninger i at befolkningen.

I Studie 2, pasienter som mottar opioider (N = 418) ble randomisert til å motta placebo (n = 208) eller Amitiza 24 mcg to ganger daglig (n = 210) i 12 uker., Studie 2 ikke ekskludere pasienter som mottar diphenylheptane opioider (for eksempel, metadon). Den primære effekten endepunkt var gjennomsnittlig endring fra baseline i SBM frekvens i Uke 8; 3.3 vs. 2.4 for Amitiza og placebobehandlede pasienter, henholdsvis; behandling forskjell = 0.9; p-verdi = 0.004. Andelen av pasienter i Studie 2 kvalifiserer som en «overall-responder,» som forhåndsdefinerte i Studie 1, var 24% i gruppen som mottar Amitiza i forhold til 15% av pasientene som fikk placebo., I undergruppen av pasienter i Studie 2 tar diphenylheptane opioider (baseline mener MEDDs av 691 mg og 672 mg for placebo og Amitiza pasienter, henholdsvis), andelen av pasienter som kvalifiserer som en «overall responder» var 20.5% (8/39) i gruppen som mottar Amitiza sammenlignet med 6,3% (2/32) av pasientene som fikk placebo. Undersøkelse av kjønn og rase undergrupper ikke identifisere forskjeller i respons til Amitiza blant disse undergruppene. Det var for få eldre pasienter (≥ 65 år) tilstrekkelig til å vurdere forskjeller i virkninger i at befolkningen.,

I Studie 3, pasienter som mottar opioider (N = 451) ble randomisert til placebo (n = 216) eller Amitiza 24 mcg to ganger daglig (n = 235) i 12 uker. Studie 3 ikke ekskludere pasienter som mottar diphenylheptane opioider (for eksempel, metadon). Den primære effekten endepunkt var endring fra baseline i SBM frekvens i Uke 8. Studien ikke viser en statistisk signifikant forbedring i SBM frekvens priser i Uke 8 (gjennomsnittlig endring fra baseline 2,7 vs. 2.5 for Amitiza og placebobehandlede pasienter, henholdsvis; behandling forskjell = 0.2; p-verdi = 0.76)., Andelen av pasientene i Studien 3 kvalifisere seg som en «overall-responder,» som forhåndsdefinerte i Studie 1, var 15 prosent av pasienter som mottar Amitiza sammenlignet med 13% av pasientene som fikk placebo. I undergruppen av pasienter i Studie 3 tar diphenylheptane opioider (baseline mener MEDDs av 730 mg og 992 mg for placebo og Amitiza pasienter, henholdsvis), andelen av pasienter som kvalifiserer som en «overall responder» var 2% (1/47) i gruppen som mottar Amitiza sammenlignet med 12% (5/41) av pasientene som fikk placebo.,

Irritabel Tarm Syndrom Med Forstoppelse

To dobbel-blindet, placebo-kontrollerte studier av lignende design ble utført hos voksne pasienter med IBS-C. IBS ble definert som abdominal smerte eller ubehag oppstår over minst 6 måneder med to eller flere av følgende: 1) løst med avføring; 2) utbruddet forbundet med en endring i avføring frekvens; og 3) utbruddet forbundet med en endring i avføring form., Pasientene ble sub-skrev som har IBS-C hvis de har også opplevd at to av tre av de følgende: 1) <3 spontan avføring (SBMs) per uke, 2) >25% hard avføring, og 3) >25% SBMs forbundet med anstrengende.

Etter en 4-ukers baseline/utvasking perioden, totalt 1154 pasienter (gjennomsnittsalder 47 år; 92% kvinnelige; 77% Kaukasisk, 13% African American, 9% Hispanic, 0.4% Asiatiske; 8% minst 65 år) ble randomisert og mottatt Amitiza 8 mcg to ganger daglig (16 mcg/dag) eller placebo to ganger daglig i 12 uker., Den primære effekten endepunkt ble vurdert ukentlig utnytte pasientens respons til en global symptomlindring spørsmålet basert på en 7-punkts, balansert skala («betydelig verre» til «betydelig lettet»): «Hvordan vil du rangere din lindring fra IBS symptomer (abdominalt ubehag/smerte, tarm vaner, og andre IBS symptomer) over den siste uken i forhold til hvordan du hadde det før du gikk inn i studien?»

Den primære effekten analyse ble en sammenligning av andelen «overall responders» i hver arm., En pasient ble ansett som en «samlet responder» hvis kriteriene for å være utpekt en «månedlig responder» var oppfylt i minst 2 av 3 måneder på studiet. En «månedlig responder» ble definert som en pasient som hadde rapportert «betydelig lettet» i minst 2 uker i måneden, eller i det minste «moderat lettet» i alle 4 ukene av måneden. Under hver månedlige evalueringsperioden, pasienter som rapporterte at de «moderat verre» eller «betydelig verre» lindring, en økning i rescue medisinering bruk, eller de som avviklet på grunn av mangel på effekt, ble ansett som » non-responders.,

prosentandelen av pasienter i Studie 1 kvalifisere seg som en «overall responder» var på 14% i gruppen som mottar Amitiza 8 mcg to ganger daglig i forhold til 8% av pasientene får placebo to ganger daglig. I Studie 2, 12% av pasientene i Amitiza 8 mcg gruppen var «totalt sett responders» versus 6% av pasientene i placebogruppen. I begge studiene, behandling forskjeller mellom de som fikk placebo og Amitiza gruppene var statistisk signifikant.,

Resultater I Menn

De to randomiserte, placebo-kontrollert, dobbelt-blinde studier består 97 (8%) mannlige pasienter, som er tilstrekkelig til å avgjøre om menn med IBS-C reagerer forskjellig på Amitiza fra kvinner.

i Løpet av en 4-ukers randomisert perioden uttak følgende Studie 1, pasienter som fikk Amitiza i løpet av 12 ukers behandling perioden ble re-randomisert til å få enten placebo eller fortsette behandling med Amitiza., I Amitiza-behandlede pasienter som var «totalt sett responders» i Studie 1 og som ble re-randomisert til placebo, SBM frekvens priser ikke resultere i forverring i forhold til baseline.