Kombinasjon av β-Lactam og Aminoglykosider eller Cefalosporiner

β-Lactam antibiotika hemmer Pbp av mottakelige bakterier, og dermed forstyrre cellevegg syntese, og denne klassen av antibiotika bør være førstevalget for behandling av utsatt enterococcal isolater (se Tabell 202-3)., Relativ motstand mot β-lactamer med minimal hemmende konsentrasjon (Mikrofoner) av penicillin 10 større enn eller lik 100 ganger de av streptokokker er en godt beskrevet karakteristisk for enterokokker. Mange stammer er også tolerant til β-lactamer, det er ikke drept med konsentrasjoner av antibiotika opp til 16 ganger høyere enn MIC.94 Den mest potente aktivitet er observert med aminopenicillins (f.eks., ampicillin) og ureidopenicillins, etterfulgt av penicillin G og imipenem., Selv om MIC stoppunkt som er definert av Clinical and Laboratory Standards Institute for ampicillin mottakelighet er mindre enn 16 mg/L, høye doser av ampicillin kan oppnå plasma konsentrasjoner større enn 150 mg/L, noe som har ført til forslag om at isolater med ampicillin Mikrofoner mindre enn eller lik 64 mg/L kan være vellykket behandlet med doser av 18 til 30 g/dag av ampicillin ampicillin eller-sulbactam95 vanligvis kombinert med en aminoglycoside (se senere), selv om det er lite sikkerhets-data for bruk av denne høy-dose β-lactam diett.,

Motstand mot penicilliner og carbapenemer er vanligvis funnet i kliniske isolater av E. faecium og sjelden i E. faecalis. Mekanismer av motstand i E. faecium synes å innebære uttrykk for en motstandsdyktig pbp5 allelet (pbp5-R) (hvis DNA-sekvens som er forskjellig fra det som utsatt pbp5 i ca 5%)96 med redusert affinitet for ampicillin.97 Et laboratorium belastning av E., faecium med et PBP-uavhengig mekanisme av β-lactam motstand som involverer en roman transpeptidation vei av peptidoglycan har også blitt rapportert,98 selv om ingen kliniske isolater har så langt blitt funnet å vise denne mekanismen. beta-Lactam motstand i E. faecalis kan være mediert av produksjon av β-lactamase enzyme99, selv om sjeldne, sporadiske utbrudd stammer husing dette enzymet har blitt rapportert, hovedsakelig i Usa og Argentina., Det er viktig å merke seg at tilstedeværelsen av dette enzymet er ikke oppdaget av rutine resistenstesting og, derfor, testing spesielt for β-lactamase i endokarditt eller alvorlig enterococcal infeksjoner bør vurderes.100 Noen stammer av E. faecalis har blitt funnet for å være utsatt for ampicillin, men som er resistente mot penicillin og imipenem,101 selv om mekanismen for dette avviket på beta-lactam mottakelighet er ukjent.

En rens diett bør brukes for behandling av enterococcal endokarditt (se Fig., 202-2 og 202-3) og anbefales også for alle andre endovaskulær infeksjon. Men, som før nevnt, β-lactamer er ikke lett rens for enterokokker, men en synergistisk og bakteriedrepende effekt oppnås vanligvis med tillegg av en aminoglycoside. In vitro, synergism i enterokokker er definert som større enn eller lik 2 log10 økning i drap på 24 timer ved kombinasjon, sammenlignet med beta-lactam (eller glykopeptider, se senere) alene når konsentrasjonen av aminoglycoside ikke har noen effekt på vekstkurve av den mikroorganismen (99.,9% nedgang fra start bakteriell inokulat som følge av antibiotika kombinasjon). Den aminoglykosider, gentamicin og streptomycin, er det bare to forbindelser som er anbefalt for å oppnå dette synergistisk effekt i klinisk praksis. Bruk av andre aminoglykosider for dette formålet er motløs (se senere).

Høy-nivå motstand (HLR) til aminoglykosider er definert av vekst på konsentrasjoner av 2000 mg/L og 500 mg/L av streptomycin og gentamicin, henholdsvis på brain heart infusion (BHI) agar eller 1000 mg/L av streptomycin når du bruker BHI buljong., Tilstedeværelsen av HLR til både gentamicin og streptomycin avskaffer den synergistiske effekten av disse forbindelsene i klinisk praksis. Fremveksten av enterokokker med HLR til både aminoglykosider som ble rapportert i 1983102 og har økt siden da i begge E. faecalis og E. faecium. HLR å gentamicin er hovedsakelig på grunn av tilstedeværelsen av en bifunctional aminoglycoside-endre enzym, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, som gir et høyt nivå av motstand mot gentamicin (samt HLR og/eller motstand mot synergism med tobramycin, netilmicin, sisomycin, kanamycin, og amikacin, men ikke streptomycin)., HLR å streptomycin kan være på grunn av mutasjoner i 30-årene ribosom subunit103 og til tilstedeværelsen av en streptomycin adenylyltransferase.102 evaluering av tilstedeværelsen av HLR har vært standard for omsorg for behandling av alle enterococcal isolater forårsaker endovaskulær eller alvorlige infeksjoner. Som en påminnelse, sjeldne isolater av både E. faecalis og E. faecium (og E. gallinarum), som Mikrofoner av gentamicin er lavere enn 500 mg/L (dvs.,, rapportert som ikke HLR å gentamicin), kan være resistente mot den synergistiske effekten av kombinasjonen med en cellevegg agent på grunn av tilstedeværelsen av APH(2″)-Ic enzym eller andre ennå ukjente mekanismer. Derfor, i denne situasjonen må vurderes hos pasienter som ikke responderer riktig kombinasjon av behandling med aminoglykosider med isolater rapportert som ikke å ha HLR å aminoglykosider.

Aminoglykosider andre enn gentamicin og streptomycin er ikke anbefalt for behandling av enterococcal infeksjoner (bortsett fra muligens arbekacin og tobramycin i E., faecalis, med ingen HLR å gentamicin, se senere), fordi (1) som nevnt tidligere, er den vanligste mekanismen for motstand mot gentamicin i kliniske isolater er mediert av Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia enzym, som gir motstand til synergism med alle aminoglykosider som vanligvis er tilgjengelig i Usa, bortsett fra streptomycin; (2) E., faecium (som er karakteristiske arter) produserer en aminoglycoside enzym, 6′-acetyltransferase (6′-Aac), som resulterer i høyere Mikrofoner av tobramycin så vel som kanamycin, netilmicin, og sisomicin, noe som resulterer i tap av synergistisk effekt med cellevegg agenter; og (3) aph(3′)-IIIa-genet (koding en kanamycin/neomycin phosphotransferase) er ofte funnet i enterokokker og gir HLR motstand og/eller motstand mot synergism med amikacin og kanamycin., I Japan, aminoglycoside arbekacin er godkjent for klinisk bruk, og denne forbindelsen ser ut til å være mer stabil det som skjer i Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia-enzymet. Det har også blitt vist at arbekacin utstilt synergism in vitro når kombinert med ampicillin mot 40% av enterokokker med den bifunctional enzym.104 Derfor denne forbindelsen kan være nyttig for enkelte isolater med HLR til aminoglykosider.

Vanligvis, cefalosporiner har svak aktivitet mot alle arter av enterokokker, med to unntak., Først er ceftriaxone (eller cefotaksim) i kombinasjon med ampicillin brukes for behandling av endokarditt produsert av isolater av E. faecalis viser HLR til alle aminoglykosider (se Fig. 202-2).105,106 bakgrunnen for denne tilnærmingen er basert på observasjonen om at lave konsentrasjoner av en aminopenicillin kan være i stand til delvis mette lav-molekylær-vekt Pbp 4 og 5, men ikke Pbp-2 og 3, som deretter kunne delta aktivt i syntese av bakterielle cellevegg., Tillegg av cefotaksim (eller ceftriaxone) kunne produsere total fargemetning av Pbp-2 og 3, som produserer den baktericid synergistisk effect107 i E. faecalis. (Denne effekten er ikke observert i kliniske isolater av E. faecium.) I en åpen-etikett og nonrandomized rettssaken i Spania, 43 pasienter med E. faecalis endokarditt ble behandlet på en vellykket måte (klinisk kur rate på 3 måneder var 67.4%) med kombinasjonen av ceftriaxone (2 g hver 12. time) og ampicillin (2 g hver 4 timer), gitt i 6 uker.,105 En siste observasjon, nonrandomized, komparativ multisenter kohortstudie på 17 spansk og 1 italienske sykehus sammenlignet ampicillin-gentamicin mot ampicillin-ceftriaxone kombinasjoner for E. faecalis endokarditt. Det var ingen forskjell i dødelighet mens du er på antimikrobiell behandling (22% vs. 21%, P =.81) eller på 3-måneders oppfølging (8% vs. 7%, P = .72), i behandlingen svikt som krever en endring i antimikrobielle midler (1% vs. 2%, P = .54), eller i tilbakefall (3% vs. 4%, P = .67)., Av betydning, avbrudd av antibiotika behandling på grunn av bivirkninger (hovedsakelig på grunn av økning i kreatinin-verdier) var mye mer hyppig i gentamicin arm enn hos pasienter som får ampicillin pluss ceftriaxone (25% vs. 1%, P < .001), (≥25% økning i baseline kreatinin konsentrasjon; 23% vs. 0%, P < .001), noe som indikerer at ceftriaxone-ampicillin er et godt alternativ hos pasienter med risiko for aminoglycoside toksisitet hvis det ikke er behandling av valg.,106 Ceftobiprole og ceftaroline er eksempler på en ny generasjon cefalosporiner med økt affinitet for Pbp av mange resistente arter, hovedsakelig PBP2a av meticillin-resistent S. aureus, som har relativt god aktivitet mot kliniske isolater av E. faecalis, men ikke ampicillin motstandsdyktig mot E. faecium.108 Ceftobiprole har potent aktivitet mot β-lactamase–produserende og vankomycin-resistente stammer av E. faecalis, utstilt synergism med aminoglykosider mot utvalgte isolater av E. faecalis, og aktiviteten var sammenlignbare med ampicillin i en in vivo musen peritonitis modell.108