Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) er en iminopyrrolidone og isomeren av 1-carboxamido-2-cyan-aziridine, som ble utviklet på slutten av 1960-tallet som immunstimulerende middel for bruk i adjuvant kreftbehandling . Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobicyclo.-hexan-2-one) tilhører en ny klasse av kreft medisiner som indusere tumor apoptosis ved å øke mengden av reaktive oksygen arter i kreftceller, som allerede er under oksidativt stress., De store antitumor mekanismen er den reduserte cellenes evne til å renovere reaktive oksygen arter av bindende forbindelser med sulfhydryl grupper som glutation. Dette resulterer i akkumulering av disse reaktive oksygen arter, med påfølgende reduksjon i mitokondrie membranen potensial og tilhørende mitokondrie hevelse og brudd, lekkasje av cytokrom C, og aktivering av en caspase-8-avhengige apoptosis mekanisme ., Imexon hemmer også protein oversettelse, som ble vist i en studie på effekten av imexon som en hemmer av hypoxia-induserende faktor-1 alpha, som er en viktig faktor for overlevelse kreftceller som vokser i en lav-oksygen miljø . Imexon ikke redusere transkripsjon av nye hypoxia-induserende faktor-1 alpha, men redusert sin syntese. Dette hemmende effekt på oversettelsen var ikke-spesifikke, men var en del av en generell reduksjon i protein oversettelse forårsaket av imexon.,

Både in vitro og i prekliniske dyr modeller, imexon har vist aktivitet mot en rekke av tumor celler, med en spesielt høy aktivitet i cellene i B-celle avstamning . Andre prekliniske data har også vist aktivitet mot en rekke av tumor celler og cellelinjer, inkludert bryst, ikke-liten celle lunge kreft og prostatakreft . I alle senere publisert fase i og fase i/II-studier, sykdommen stabilisert i enkelte pasienter med avansert malignitet av ulike slag., Det var delvis eller fullstendig svar hos pasienter med ikke-liten celle lunge kreft, melanom, brystkreft, og hodgkins lymfom .

Når kombinert med docetaxel eller dacarbazine, imexon har synergistisk aktivitet i melanom og myelom celle linjer . Dette er trolig på grunn av uttynning av mobil glutation av imexon, med påfølgende reduksjon av glutation-S-transferase aktivitet. In vitro, økt aktivitet av glutation-S-transferase har vært knyttet til docetaxel motstand, mens redusert enzymaktivitet fører til en økning i docetaxel-indusert cytotoksisitet ., Andre studier har vist at brystkreft celler med økt uttrykk av redox-gener som glutation-S-transferase var assosiert med mangel av docetaxel respons . I mus xenograft modeller og menneskelige bukspyttkjertelen carcinoma celle linjer, det var synergi mellom imexon og gemcitabine.,

observasjonsstudier I en åpen fase I/II studie i 33 pasienter med tilbakefall eller ildfast myelomatose som ble gitt intravenøs imexon 50-1000 mg/m2), 20 utviklet progressiv sykdom, en oppnådd en mindre respons, definert som reduksjon i serum M-protein av 25-49% og/eller en reduksjon i urin M-protein av 50-89%, og 12 hadde stabil sykdom i minst 3 måneder . Det var hematological uønskede hendelser i 18; anemi ble hyppigst rapportert, men bare to pasienter utviklet stadium 3-4 anemi., Karakter 3-4 leukopeni eller trombocytopeni utviklet i tre og fire pasienter henholdsvis. Etterforskerne ikke vurdere hematological uønskede hendelser for å ha vært i slekt å imexon i 12 av 18 tilfeller, som alle pasientene hadde vært tungt pretreated. Den vanligste ikke-hematological bivirkninger ble kvalme (n = 27), oppkast (n = 20), hodepine (n = 11), svakhet (n = 10), forstoppelse (n = 6), og tretthet, kreatinin øke, og ryggsmerter (fire hver). Bare hodepine (n = 1) og nyrefunksjon forringelse (n = 2) og var kjent som karakteren 3-4 bivirkninger., Som pasienter med myelom er spesielt følsom for nedsatt komplikasjoner, en detaljert analyse av alle uønskede hendelser som er rapportert for forverring av nyrefunksjon ble utført. Imidlertid, alle fire rapporterte en økning i kreatinin konsentrasjonene ble betraktet som relatert, med karakter 3 toksisitet i én pasient, som var den eneste alvorlige uønskede hendelsen er tatt opp. Det var ingen dødsfall.

I en åpen fase jeg doseeskalering studere i 18 voksne med inoperabel metastatisk melanomer, stadium III–IV imexon ble kombinert med dacarbazine, med en fase II-utvidelsen i 50 pasienter ., Maksimal tolerert dose av imexon var 1000 mg/m2. Det var delvis svar i fire pasienter og stabil sykdom i 17 av de 68 pasientene. Median progresjon-fri og total overlevelse i alle pasientene ble 2.0 og 12 måneder. Generelle overlevelsen i 31 pasienter med normal laktat dehydrogenase aktiviteter ved baseline var over 22 måneder. De mest vanlige rapporterte bivirkninger i denne studien var kvalme (n = 52), tretthet (n = 48), oppkast (n = 35), diaré (n = 31), forstoppelse (n = 28), anemi (n = 26), feber (n = 24), og anoreksi (n = 23)., To pasienter hadde karakter 3-4 neutropenia, to hadde karakter 3-4 trombocytopeni, og fire hadde karakter 3-4 anemi. Det var 34 alvorlige uønskede hendelser under alle sykluser av behandlingen i de 68 pasientene. Syv av disse ble vurdert som muligens relatert til investigational terapi, hypoksi (n = 2) og restriktiv kardiomyopati, akutt hepatorenal hjertesvikt, lungeødem, neutropenia, og anemi (en av hver).

I en fase i studiet av intravenøs imexon + gemcitabine som første-linje behandling for avansert kreft i bukspyttkjertelen, 105 voksne mottatt 340 behandling sykluser ., Maksimal tolerert dose av imexon var 875 mg/m2; 79 pasienter var evaluerbare. Det var en bekreftet delvis svar i ni (median varighet 8.7 måneder), en ubekreftet delvis svar i syv, stabil sykdom i 38 (median varighet 4.3 måneder), og progressiv sykdom i 25. De hyppigste bivirkningene ble tretthet (n = 77), anemi (n = 71), magesmerter (n = 55), leukopeni (n = 51), og trombocytopeni (n = 45); hevet leverenzymer, hyperbilirubinemia, dyspné, tromboembolisme, og lymphopenia ble også rapportert.,

I en fase i studiet av intravenøs imexon + docetaxel hos pasienter med avansert brystkreft, ikke-liten celle lunge kreft, og prostata kreft, 34 voksne fikk en total av 108 behandling sykluser . Maksimal tolerert dose av imexon var 1300 mg/m2. Det var to delvis svar i tilfeller av non-small cell lung brystkreft og prostatakreft, og to mindre tiltak i tilfeller av brystkreft og non-small cell lung carcinoma. Ni pasienter hadde stabil sykdom (seks med prostatakreft og tre med non-small cell lung karsinom)., Seks pasienter hadde stabil sykdom etter ≥ 3 måneder (ett med brystkreft, to med prostatakreft, og tre med non-small cell lung karsinom). Den vanligste karakteren 3-4 bivirkninger ble neutropenia (n = 26 pasienter; 6.5%), utmattelse (n = 24), anemi (n = 20), lymphopenia (n = 19%), dyspné (n = 14) og diaré (n = 14). Den vanligste dosen-begrense negativ reaksjon, klasse 3 ikke-kardiale brystsmerter/brystveggen smerte, inntruffet under eller kort tid etter infusjon av imexon i fire pasienter. Andre vanlige lav-grade bivirkninger inkludert kvalme (n = 20) og anoreksi (n = 16)., Laboratorium for patologi inkludert grade 1-2 hypomagnesemia (n = 12), hyperkalemi (n = 6), hypoalbuminemia (n = 5), hypokalemi (n = 4), hypocalcemia (n = 3), hyponatremi, hevet aminotransferaser og bilirubin (to på hver), og oppvokst kreatinin (n = 1).