Retroviruses infisere et bredt spekter av dyrearter og forårsake en rekke sykdommer, inkludert: svulster, herjer og auto-immune sykdommer, immunsvikt syndromer og aplastisk og haemolytic anaemias.

De er innhyllet virus med en RNA-genom. Navnet er avledet fra det faktum at viruset partikkel inneholder et RNA-avhengig DNA-Polymerase (Revers transkriptase). Dette enzymet omdanner den RNA-genom i DNA, som deretter integreres i den vert kromosomale DNA., Revers transkriptase er svært feil utsatt og rask genetisk variasjon er en funksjon av denne gruppen av virus.

slekten er delt inn i 5 sub slekter.
Medlemmer av 2 av disse slektene forårsake sykdom hos mennesker, nemlig Delta-retroviruses (HTLV-1 og 2) og lentiviruses (HIV-1 og 2).,

Genom-organisering

LTR – Lange-terminalen gjenta – ikke-kodende regulatoriske sekvenser i hver ende av genom, som er nødvendig for integrering i vert-kromosom og som også styrer genuttrykk
vits – koder for kjernen proteiner, strukturelle virion komponenter
pol – revers transkriptase (polymerase)
env – konvolutt glykoprotein
onc – onkogenet

omdanne cellene til kreftceller

Noen retroviruses inneholder omdanne cellene til kreftceller. De er så kalt fordi deres uttrykk i virus-infiserte celler er forbundet med tumor utvikling., Retroviral omdanne cellene til kreftceller er avledet fra mobil gener plukket opp i løpet av viral integrering i host DNA, langt tilbake i evolusjonen: de Fleste omdanne cellene til kreftceller kode for proteiner med vekst fremme egenskaper (f.eks. vekstfaktorer, vekstfaktor-reseptorer eller proteiner som kontrollerer celle syklus). Deres uttrykk kan føre til ukontrollert spredning av den infiserte cellen. Dette kan bidra til svulsten utvikling. Ingen av retroviruses kjent for å infisere mennesker har omdanne cellene til kreftceller.

Defekt virus

Mange dyr retroviruses er defekt., Defekt virus virus som har mistet et gen avgjørende for replikering og kan derfor bare gjennomgå produktive infeksjon hvis cellen som skjuler viruset er super-infisert med en helper virus, som kan levere funksjon av den tapte genet.

Endogene retroviral sekvenser

Integrering i host DNA er et viktig skritt i replikering syklus av alle retroviruses. Dette skjer vanligvis i somatiske celler. Men under deres co-evolusjon med vertebrater, noen retroviruses har integrert i bakterie celle DNA., Dette betyr at retrovirus genom er en del av det genetiske materialet i hver eneste celle, og er gått ned fra generasjon til generasjon. En svimlende elleve prosent av det humane genom består av disse endogene retroviral sekvenser. Heldigvis er de alle defekte og viral replikasjon oppstår ikke.

Menneskelige retroviruses

Seks menneskelige retroviruses har så langt blitt identifisert. Alle infisere T-celler.,

HTLV 1 – T-celle leukaemias/lymfomer, Tropisk spastisk paraparesis

HTLV 2 – Ingen kjent patologi

HIV-1 & 2 – AIDS

To nye menneskelige retroviruses ble identifisert nylig i et par personer fra Sentral-Afrika. De er i slekt å HTLV1 og 2 og har blitt kalt HTLV 3 og 4. Ingen patologi har ennå ikke blitt tilskrevet dem.

HTLV 1

Epidemiologi

HTLV1 har et verdensomspennende distribusjon, men det er hyperendemic foci i Sør-Vest-Japan, Karibia og deler av Vest-Afrika., I høye forekomsten områder, opp til 30% av den voksne kan være infisert. Den sero-prevalensen øker med alderen; – infeksjon er dobbelt så vanlig hos kvinner. Gruppering av infeksjon i familier som er vanlig. Spredningen skjer gjennom blodoverføring og samleie, så vel som mor til barnet overføring gjennom amming.

Kliniske funksjoner

Det store flertallet av personer som er smittet med dette viruset harbour det asymptomatically, og aldri utvikle sykdommen. Men, de kan utvikle ett (eller flere) av følgende komplikasjoner:
1. T-celle leukemi/lymfom., Aggressive svulster av CD4-celler som infiltrerer huden og hjernen. Svulster er kun produsert etter en lengre latent periode. Omtrent 5% av HTLV 1 infiserte individer utvikler dette malignitet. Ondartet sykdom er mer sannsynlig å oppstå hos personer som får infeksjon tidlig i livet.

1. HTLV1 forbundet myelopati/Tropisk spastisk paraparesis. Dette er en aggressiv ikke-demyeliniserende spastisk paraparesis. Pasienter til stede med en gradvis innsettende symmetrisk spastisk svakhet, hovedsakelig påvirker underekstremitetene., Levetiden risiko for å utvikle denne lidelsen i infiserte pasienter er ca 2%. Risikoen er større hvis infeksjonen er ervervet i voksen alder.
2. Infective Kronisk dermatitt/Tilbakevendende eksem i hodebunnen, axillae, lysken, øre, øyelokk, para-nese hud og hals. Utbruddet skjer i tidlig barndom. Barn som utvikler denne tilstanden har en høyere risiko for å få T-celle leukemi eller myelopati senere i livet.,
3. Uveitt

Laboratorium Diagnose

HTLV 1 spesifikke 1gG antistoff, ELISA og western blot
HTLV1 Proviral DNA i hvite blodceller oppdaget av PCR

HTLV 2

Dette viruset aksjer omfattende nucleic acid sequence homologi med HTLV 1. Det ble først isolert fra en pasient med hårete celle leukemi, men ingen spesiell patologi har likevel vært knyttet til det.,

HIV 1 og 2

Bakgrunn

I løpet av våren 1981, en klynge av tidligere friske homofile menn i New York og Los Angeles ble funnet å være lider av alvorlig immunsvikt stater er forbundet med alvorlige opportunistiske infeksjoner og sjeldne malignitet. Ved 1982 tilstanden hadde blitt kalt ervervet immunsvikt syndrom (AIDS). Det ble realisert ved dette tidspunkt hadde en infeksiøs etiologi fordi sykdommen kan overføres ved transfusjoner av blod og blodprodukter.,

I 1983, et nytt retrovirus, betegnet lymfadenopati assosiert virus (nå kalt HIV-1) ble isolert fra T-celler av en pasient med vedvarende generalisert lymfadenopati.

I 1986, en annen nært beslektet virus, kalt HIV-2 ble isolert fra en pasient fra Vest-Afrika med AIDS.

i Dag (2010), om lag 34 millioner mennesker antas å være smittet, world-wide; 22 millioner av disse befinner seg i Afrika sør for Sahara. HIV-1 er den viktigste årsaken til AIDS-pandemien; HIV-2 er av lavere virulence og infeksjonen har i stor grad vært begrenset til Vest-Afrika.,

Opprinnelse

AIDS er en ny sykdom hos mennesker. Alle de vitenskapelige bevisene peker mot sykdommen har oppstått i Afrika. Grunnen til at vi tror dette er at HIV er veldig nært knyttet til virus som kan infisere Afrikanske aper, nemlig simian immunodeficiency virus (SIV). Minst 10 kryssinger av arter barriere fra ape til menneske har gitt opphav til menneskelige infeksjoner med HIV-stammer.
Sju kryssinger ga opphav til HIV2 stammer; man ga opphav til HIV1-gruppe M-stammer. (HIV-1 gruppe M stammer kontoen for nåværende pandemi.,) Ytterligere to kryssinger har gitt opphav til den HIV-1 gruppe O og N stammer, henholdsvis (grupper O og N er svært divergerende flekker av HIV-1 som har bare funnet i et fåtall personer i Kamerun). En annen HIV-1 variant (gruppe S) har reently blitt beskrevet i en person, opprinnelig fra Kamerun.

HIV-2 er mest nært knyttet til en SIV belastning som infiserer Sotete Mangabey aper. Viruset antas å ha skrevet inn den menneskelige befolkningen i 1940-årene. Det er mindre smittsom, og fører til en mer treg sykdom enn HIV-1. Infeksjon er stort sett begrenset til Vest-Afrika.,

HIV-1-stammer er nært relatert til SIV stammer som kan infisere sjimpanser. I tilfelle av gruppe M stammer, virus er tenkt å ha inngått den menneskelige befolkningen i 1930-årene. Gjennom årene har det utviklet seg i sin nye vert og diversifisert, noe som gir opphav til gjeldende pandemi.
stort mangfold av HIV-1-stammer i den menneskelige befolkningen er på grunn av den høye mutasjon pris av virus. Stammer kan grupperes i henhold til deres genetiske relatedness inn i undertyper. De ulike undertyper har fått navn etter bokstavene i alfabetet (A-J).,
Forskjellige undertyper som dominerer i ulike deler av verden. Subtype C belastning av HIV-1 er den vanligste undertype å bli funnet i sub-Sahara Afrika.

Epidemiologi – Sør-Afrika

HIV ble innført i Sør-Afrika på 1980-tallet. Siden da utbredelsen har økt enormt. Siden 1990, veksten av epidemien har vært overvåket av en anonym undersøkelse av kvinner som deltar ante-natal klinikker i Sør-Afrika. Utbredelsen av HIV-infeksjon varierer over hele landet. Det er lavest i Western Cape og høyest i KwaZulu/Natal., Den totale prevalensen av HIV-infeksjon hos voksne Sør-Afrikanere i 2009 er anslått til å være om 16.25 % (5.54 millioner mennesker).

Overføring

Infeksjonen er overført på samme måte som hepatitt B, men er mye mindre smittsomt.
– 1.) Samleie:
Dette er den vanligste veien for overføring world wide. Den mottakelige partner er i størst risiko
Det er en økt risiko for overføring hvis partnerne har en annen seksuelt overførbare sykdommer, og i løpet av primær HIV-infeksjon.

2.,) Vertikal Overføring:
I fravær av ARV prophylaxis, 10-40% av HIV-utsatte barn skal få infeksjonen fra sine mødre. Dette er den nest vanligste veien for overføring world wide.
det kan oppstå Infeksjoner i fosterlivet
under fødselen (vanligste)
post-natally, gjennom amming

3.) Eksponering for blod:
Intravenøs rusmisbrukere – deling av nåler
Nål-stick skader – risiko omtrent 0.3% (avhengig av omfanget av skaden)
muco-kutan eksponering risiko omtrent 0.,1%

forløpet av sykdommen

HIV etablerer en vedvarende infeksjon i sin vert og bare fører til død for mange år senere.

Primær infeksjon

de Fleste individer vil oppleve en febrile sykdom ca 2-4 uker etter eksponering. Denne sykdommen sammenfaller med sero-konvertering (utvikling av antistoffer) og så er ofte referert til som sero-konvertering sykdom. Symptomene er lik de av glandular feber, nemlig feber, sår hals, nattesvette, lymfadenopati, diaré. Sykdommen er selv begrensende.,

Asymptomatisk fase
Følgende primær infeksjon, pasienten går inn i en fase av kliniske ventetid. I løpet av denne tiden pasienten føler fine, men de er smittsomme mens de har på å gå viral replikasjon. De har også HIV-antistoffer i blodet (og vil teste positivt på HIV-tester). Dette sunn tilstand kan vare i mange år.

Prodromal fase
Som CD4-teller, drop, det er en gradvis innsettende et utvalg av prodromal lidelser, for eksempel vekttap, feber, vedvarende lymfadenopati, oral candidiasis og diaré. Disse symptomene kommer forut for utviklingen av AIDS.,

Ervervet Immunsvikt Syndrom (AIDS)
Syndrom med følgende funksjoner:
1) Konstitusjonelle sykdom: feber, diaré, vekttap, utslett
2) Nevro-cognitave feil: demens, myelopati, perifer neuropathy
3) Immunsvikt: Økt risiko for opportunistiske infeksjoner:
4) Sjeldne malignitet: Kaposi sarkom, muntlig hårete leukoplakia, lymfomer.

Patogenesen

Når en ny infeksjon er etablert, den første cellene til å være utsatt er de dendrittiske celler. Disse cellene er bosatt i huden og genital mucosa., Det er deres jobb å ta opp antigen i vev og for å transportere det til regionale lymfeknuter hvor de presenterer det til T-celler. Dendrittiske celler uttrykker en reseptor kalt DC TEGN som HIV kan feste. HIV-partikler være festet til overflaten av cellen og er passivt transportert til svært celler som HIV-de fleste liker å infisere, nemlig CD4+ T-celler. Sykluser av infeksjon er satt opp i CD4-celler i lymfoide vev.

Hjelper T-celler er det primære målet for HIV. De er cytokin sekresjon celler som gir signaler til å styre immunrespons., Uten dem immunrespons kan ikke fungere

I de tidlige dager etter infeksjon, HIV er i stand til å replikere til svært høye nivåer mens immunforsvaret lærer å håndtere det. CD4 + nivåer i blodet faller og virus nivåer topp på omtrent 21 dager etter infeksjon. CD4-cellen befolkningen i tarmen er spesielt hardt rammet tidlig. Imidlertid, en immunrespons mot viruset utvikler etter en stund og virus i blodet faller til en steady state nivået., Dessverre, immunforsvaret er ikke i stand til å kontrollere infeksjonen helt og virus replikasjon fortsetter i det lymfoide vev. Som tiden går, antiviral immunitet begynner å svikte og virus nivåer begynner å stige igjen, og personen faller for fristelsen til å smitte.

Forverring er knyttet til tap av CD4+ celler:

Hvorfor gjøre T-celler dør?

1. Produktiv infeksjon av cellen av viruset forårsaker celledød med utgivelsen av nye avkom virions.
2. Lyse av infiserte celler av verten er CTLs.
3., Apoptosis (aktivering indusert celledød) av friske celler.

Det er av hensyn til pasienten at CTL å drepe infiserte celler er effektiv. Hvis immunsystemet kan drepe infiserte celler før de slipper nye avkom virus, virus produksjonen er mindre effektive, og nivåer av virus er lavere.
Dermed pasienter med en sterk CTL-responsen har lavere viral laster og overleve lenger. Pasienter med en svak CTL-responsen har høyere viral laster og overleve for en kortere tid.,
Døende T-celler er erstattet av de novo syntese av nye T-celler i thymus eller ved celledeling av modne celler i lymfoide organer. Bare når muligheten av immunsystemet til å erstatte døde T-celler mislykkes, kan du gjøre T celle-tall begynner å falle.

Immune activation brensel progresjon av sykdommen. Dette er forårsaket av pågående virus replikasjon og immunsystemet angripe i det lymfoide vev som skader den delikate nettverk av immunceller. Integriteten av dette nettverket er avgjørende for at immunforsvaret skal fungere effektivt., Når dette begynner å svikte, cellene får feil signaler som fører til:
Upassende aktivering og død (av fn-infiserte celler) ved apoptosis
Nedskrivning av funksjon av de gjenværende cellene
Feil til å lage nye celler

Immune activation er gjort verre av det faktum at det lymfoide vevet i tarmen er tømt for tidlig under den kliniske utviklingen av infeksjonen og slimhinnene barriere for oppføring av bakterielle produkter fra tarmen er kompromittert. Disse produktene kan nå systemisk lymfoide organer som lymfeknuter og milt og indusere lokale inflammatorisk respons.,

– Infeksjon hos spedbarn

kilden til infeksjonen er vanligvis mor. Omtrent en tredjedel av barn født av HIV-positive mødre vil bli infisert med mindre antiretroviral profylakse er gitt til mor og baby. Den mest risikofylte tiden for overføring er under levering, men i fosterlivet overføringer kan også forekomme så vel som post-natal overføring under amming. På grunn av deres umodne immunsystemet, og omtrent halvparten av den infiserte spedbarn ikke har en fase av kliniske ventetid, men i stedet utvikle en progressiv sykdom og dø i det første året av livet., Den andre vil oppleve en latent periode, og kan overleve i 5-10 år eller lenger. Symptomer på HIV-infeksjon hos barn er:
Failue til å trives, Lymfadenopati, sannsynlige grunnene for diaré sykdom, opportunistiske infeksjoner, interstitiell lungebetennelse, parotitis etc. Tuberkulose, Pneumocystis jiroveci og CMV er svært vanlig opportunistiske infeksjoner som forårsaker død av HIV-infiserte barn i det første året av livet. I Sør-Afrika HAART er i gang så snart diagnosen er laget i spedbarn.,

Laboratorium diagnose og overvåkning

Serologi

bærebjelken i diagnose er påvisning av HIV-spesifikke antistoffer. IgG utvikler 4-6 uker innlegget eksponering og forblir synlig for livet. Som alle individer blir kronisk infisert, tilstedeværelse av HIV-spesifikke antistoffer indikerer infeksjon.
Det er to situasjoner der ytterligere tester kan være nødvendig for å bekrefte en diagnose:
(a) Tidlig infeksjon – perioden etter eksponering før antistoff blir synlig, (noen ganger kalt «window» – perioden).,
(b) Spedbarn av HIV-positive mødre: alle har passivt kjøpt HIV-spesifikke antistoffer, men bare 10-40% er smittet. Dette antistoff kan ta 12 til 18 måneder på å forsvinne.

I disse tilfeller, en mer direkte måte å vise tilstedeværelsen av HIV er nødvendig, nemlig påvisning av virus i seg selv:

Direkte påvisning av virus

1. Viral p24 antigen i serum – Dette er en nyttig markør for tidlig infeksjon. Det vises i blodet på 3-5 uker innlegget eksponering og blir synlig ca 6 dager før antistoff (i løpet av den såkalte vinduet periode.,) Når antistoff vises, p24 antigen er vanligvis fjernet.
blodgivere, kilde pasienter med nål-stick skader og orgel givere er rutinemessig screenes for både p24 Antigen samt HIV-antistoff. I disse dager mange laboratorier (inklusive vår egen) bruk en kombinasjon av HIV-antistoff/antigen test som primær HIV-screening tester.

2. Påvisning av virus-genomet (proviral DNA eller virus-RNA) ved PCR: Dette er en meget følsom indikator på infeksjon. PCR blir positivt om 2 uker etter infeksjon, og er fortsatt positiv i løpet av infeksjon., Dette er testen av valget for å bekrefte infeksjon hos spedbarn av HIV-positive mødre

3. Kultur av virus fra perifert blod mononukleære celler (PBMCs). Dette er vanskelig, og ikke rutinemessig gjort.

Markører for progresjon av sykdommen:
Disse gir et inntrykk av stadium av infeksjon og er også nyttig for å overvåke respons til antivirale legemidler:
CD4 telling, total-lymfocytt teller
plasma-virus-RNA-nivå

Medikamentell behandling og profylakse

Det er ingen kur for HIV., Men en del av anti-HIV-legemidler som har blitt utviklet i de siste årene som forstyrrer bestemte trinn i virusreplikasjon syklus. Brukes i kombinasjon, de stopper virusreplikasjon og kan forlenge livet til smittede personer. En diett av minst tre medikamenter (HAART) gis samtidig til å undertrykke HIV-replikasjon. Dette er fordi stoffet motstand utvikler seg veldig raskt hvis de brukes alene. Dessverre er disse stoffene trenger å bli tatt for livet for å opprettholde viral suppresjon. De har også giftige bivirkninger og respons på behandlingen må overvåkes nøye., Tre klasser av anti-retroviral narkotika er brukt i Sør-afrika offentlig sektor behandlingsprogrammer:
Nucleoside og nukleotid revers transriptase hemmere
Ikke nucleoside revers transkriptase-hemmere
proteasehemmere

Se foredrag på antiretroviral terapi for mer informasjon.,

Profylakse

Kort kurs av anti-retroviral stoffer har blitt brukt effektivt til å forebygge HIV-infeksjon etter eksponering:
Spedbarn av HIV-positive mødre: Ulike kombinasjoner av Antiretroviral legemidler som gis til mor og baby peri-partum, har vist seg å redusere overføring til babyen.
Nål-stick skader: forekomsten av overføringen er 0,3%; denne kan bli redusert med 80% hvis AZT er gitt til den eksponerte personen innen 2 timer etter eksponering. Kombinasjoner av 3 forskjellige legemidler som gis for 28 dager er rutinemessig brukt i Sør-Afrika for å hindre at disse sendingene.,
Voldtekt – Anti-retrovirals bør gis til offer for 28 dager. Ingen menneskelige studier har blitt gjort for å bevise deres effekt, men de har vist seg å være effektiv i dyremodeller.

Vaksine prospekter

utviklingen av en effektiv vaksine mot HIV er trolig fortsatt noen år unna. Problemet er at tradisjonelle tilnærminger ikke fungerer. Dette er fordi tilstedeværelsen av HIV-spesifikke antistoffer i blodet ikke forhindre infeksjon., Det er flere grunner til dette:

1. Det er en omfattende variasjon av konvolutt-antigener i mange undertyper av HIV som er utbredt over hele verden.
2. Spesifikke antistoffer kan, faktisk, styrke-infeksjon, fordi antistoff belagt virus kan binde seg til Fc-reseptorer på overflaten av mottakelige celler.
3. konvolutten glykoprotein gp120 er tungt glycosylated og dette masker protein, slik at antistoffer ikke kan binde seg til det.
4. 4. Kritisk epitopes på gp120 er skjult, og er bare synlige når proteinet endrer form på den tiden av fusjon med cellen.,

Likevel, forskning er på vei til å identifisere roman måter å presentere HIV-antigener for immunforsvaret. For å beskytte en person fra HIV, det er antatt at en vaksine ville trenge for å generere en potent bestemt celle-mediert immunforsvar ved siden av oppføringen av virus i kroppen, nemlig på slimhinnene overflater.