cyklooksygenase (COX) er et viktig enzym i syntese av prostaglandiner, gjennom oksidasjon av arakidonsyre. Prostaglandiner utføre begge funksjonene knyttet til homeostase av ulike organer, og med smerter, betennelse, og utvikling av svulster. I 1971, sir John Control foreslått at den viktigste mekanismen for handling av aspirin-lignende medikamenter ble hemming av prostaglandin biosyntese., I dag vet vi at aspirin og andre ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler vil forstyrre handlingen av COX1. De første studiene som viste at COX aktivitet kan økes i aktiverte cellene, og at denne aktiviteten er ikke fullstendig hemmet av corticosteroids2. Dette beviset ført til oppdagelsen av eksistensen av to isoforms av COX, kalt COX-1 og COX-2., Selv om begge cyclooxygenases har lignende affinitet for arakidonsyre, og er 90% homologe, de har forskjellige affinitet til underlaget og er å finne på ulike steder i cellen. Det er også forskjeller i gener som koder for de to enzymer.

cyklooksygenase-1 (COX-1)

COX-1 spiller en viktig rolle i syntesen av prostanoids for fysiologiske formål og regulerer funksjoner, som for eksempel fordøyelsessystemet beskyttelse, vaskulær homeostase, nedsatt hemodynamics og blodplater funksjon., COX-1 genet måler ca 22 kb, har 11 exons og kommer fra en duplisering av en svært forfedres felles gen. Det ligger på kromosom 9 og dets promoter-regionen har ingen TATA-boksen, men inneholder mange transkripsjon områder, noe som tyder på at dens genet er av typen «vedlikehold gener». I cellen, COX-1 er vanligvis plassert i cytoplasma eller i nærheten av de endoplasmic reticulum. Selv om COX-1 er constitutively til uttrykk i mange vev, sine verdier endres under utvikling., Protein struktur av både enzymer er lik, med en homologi større enn 90%. Den molekylære vekten av COX-1 er ca 69.05 kD, og krystallografisk undersøkelser har vist at strukturelle forskjeller avledet fra aminosyresekvens. Strukturen har to domener, den som binder seg til slimhinner er satt sammen av fire helices som danner en kanal som tillater oppføring av arakidonsyre fra membranen til sted med enzymatisk aktivitet. I denne regionen er det to aktive nettsteder, en catalyzing cyclooxygenation og en perooxidation3, 4.,

cyklooksygenase-2 (COX-2)

Selv om eksistensen av flere isoforms av COX hadde vært postulert i midten av syttitallet, var det ikke før på begynnelsen av nittitallet da ble innhentet konkrete bevis for andre isoformen av COX, som er normalt ikke til stede i cellen, men vises raskt etter eksponering av cellen for å agenter som lipopolysaccharide eller proinflammatory cytokiner, og regulerer produksjonen av prostanoids som er involvert i betennelse og andre prosesser er ikke provoserende, og fysiologiske patológicos3,5., Av denne grunn COX-2 ble kalt inducible form, og COX-1 konstituerende form6. COX – 2 har en mindre gen som ligger på kromosom 1, måler ca 8.3 kb og inneholder 10 exons. Dens promoter-regionen har ligation nettsteder som er kjent for å gjenkjenne glukokortikoider, interleukin – 6 og andre cytokines7. I cellen, COX-2 er funnet hovedsakelig i perinuclear regionen og i den kjernefysiske membrane4., Dens utseende i cellene kan bli stimulert eller indusert i mange typer them4, inkludert de som er knyttet til den inflammatoriske responsen, selv om nyere studier har vist at det er constitutively uttrykt på forskjellige punkter av mannlig og kvinnelig genital område og under prosessene i forbindelse med eggløsning, ovular implantasjon, induksjon av Arbeidskraft og reproduksjon. Det er også uttrykt i ulike typer av nerveceller og deltar i cancerous transformasjon, i dette tilfellet gjennom mekanismer for motstand mot programmert død (apoptosis)., Mekanismen for handling i disse tilfellene er ikke bare at hemming av prostaglandiner, men også kopling eller interferens med funksjoner av andre proteiner. Den molekylære vekten er 69.09 kD. Strukturelt COX-1 og COX-2 er lik, men bindende nettstedet for arakidonsyre er forskjellige. COX-2 har en større kanal, slik at tilgang til store NSAIDs som ikke ville trenge COX-1 kanal., De tre-dimensjonale strukturen består av tre selvstendige enheter: en lik epidermal growth factor 2, en annen i membranen, og en annen der det inneholder enzymet domener.

i tillegg til genet forskjeller kommentert, distribusjon, regulering, uttrykk og struktur, både enzymer aktiveres av ulike stimulus, bruke ulike substrat bassenger og er koblet til forskjellige phospholipases A2., I murin celler, da COX-2 aktivitet er blokkert, arakidonsyre utgitt av visse stimuli kan ikke konverteres til prostaglandiner, selv om COX-1 aktivitet finnes i cellen.

cyclooxygenases og mage-tarmkanalen

PGE2 reduserer mage syre produksjon og produserer slimhinnene vasodilatasjon. I tillegg, sekresjon av slim, mage juice og duodenal bicarbonate øker. I de fleste mennesker prostaglandiner med beskyttende effekt av gastrisk mucosa er syntetisert gjennom COX-1., Imidlertid, i den menneskelige kolon kreft, COX-2 er uttrykt i stor amounts3.

nedsatt cyclooxygenases

Under normale forhold prostaglandiner er produsert i forskjellige anatomiske regioner av nyre. Dens undertrykkelse gjennom blokaden av COX-1 kan være den viktigste mekanismen for nephrotoxicity produsert av NSAIDS. For eksempel, prostaglandiner PGI2, PGE2 og PGD2 redusere vaskulær motstand ved å strekke den medullary skip og øke perfusjon av nyren., Dette resulterer i spredning av blodstrøm fra nedsatt cortex til nephrons av juxtamedular regionen. Hemming av disse prostaglandiner har en tendens til å redusere total renal perfusjon og fordele blodtilførselen til cortex. I ekstreme situasjoner, dette ender i en akutt nedsatt vasoconstriction og medullary iskemi som kan føre til akutt nyresvikt. I tillegg, PGE2 har en vanndrivende og natriuretic effekten, derav hydrosaline oppbevaring produsert av NSAIDS. PGE2 sammen med PGI2 opprettholde glomerular filtration., Nedsatt prostaglandinsyntesen er en fysiologisk mekanisme for å motvirke redusert renal perfusjon. Reduksjon av blodstrøm oppstår i situasjoner med volumetrisk sammentrekning. Under disse omstendigheter PG genererer en kompenserende vasodilatasjon av nedsatt blodkarene som motvirker effekten av stimulering av renin-angiotensin-aldosteron-aksen. Vedlikehold av nedsatt funksjoner hos pasienter med hjertesvikt, skrumplever og nyresvikt avhenger av vasodilaterende virkningen av prostaglandiner., PGE2 og prostasyklin direkte involvert i dette vasodilaterende effekt er syntetisert via COX-1 vei. I situasjoner med saltvann deprivasjon,COX-2 har blitt uttrykt i den tette nedsatt macula9, 10.

cyclooxygenases i leddgikt

både i synovialvæsken og i synovial membran av pasienter med leddgikt er oppdaget COX-1 og COX-2 på protein og mRNA level11,13. I begge tilfeller er de cellene som er ansvarlige er mononukleære celler i monocytic-phagocytic belastning., Bidraget fra hver av disse to isoforms til syntese av prostaglandiner er ennå ikke nøyaktig kjent. Det er bevis for at PG produksjon kan avhenge nesten utelukkende på COX-2, selv i nærvær av COX-1. I in vitro murin systemer PG syntese er avhengig av koplingen mellom phospholipases og cyclooxygenases. For eksempel behandling med fibroblast mitogens produserer en økning i utslipp av PG. Hvis COX-2 uttrykk er blokkert, PG er ikke produsert, selv i nærvær av COX-1., Dette, i mennesker, ville forklare hvordan selektiv COX-2-hemmere kan hemme Felles PG syntese (smerter og betennelse), selv i nærvær av store mengder av COX-1 i synovial membran og i synovialvæsken cells12-14.

andre funksjoner av cyclooxygenases

COX-1 er funnet i nevroner i hele hjernen, spesielt i frontal området. I neonates det er forhøyet COX-2 uttrykk verdier i frontal området, som fortsatt er lavere i voksen alder., I noen dyr, og kanskje også hos mennesker, COX-2 er også uttrykt i spinal-cord15.

COX-1 og COX-2 er uttrykt i livmor epitel i løpet av den første fasen av svangerskapet. Begge kan være viktig for implantasjon av egg og for Genesis og utvikling av placenta16. Ulike epidemiologiske studier har funnet en sammenheng mellom aspirin inntak og risiko for kreft i tykktarmen. Noen anti-inflammatoriske legemidler har også blitt sett til å redusere antall adenomatøs polypper hos pasienter med familiær polyps., I tykktarmskreft og kolorektal karsinomer, høyt uttrykk av COX har blitt sett på både protein og mRNA-nivåer. Nyere studier tyder på Foreningen av COX – 2-og tykktarm carcinogenesis. Forhøyet COX-2-verdier har også blitt funnet i murin modeller av familiær polyps, og i gnagere med kjemisk inkludert kolon carcinoma selektive COX-2-hemmere har blitt observert å undertrykke leveradenom formation8,17-20.

forbindelsen mellom COX og Alzheimers sykdom er basert på epidemiologiske studier., COX-2-innhold i hjernevev av Alzheimers-pasienter har vist seg å være lavere enn normalt, noe som kan gjenspeile overdreven tap av nerveceller i avanserte stadier av disease21.

cyclooxygenases og nye anti-inflammatoriske

et av områdene med mest fremtiden i forskning er utvikling av kjemikalier som er spesifikke hemmere av COX-2.

en rekke biologiske analyser har blitt utviklet for å definere aktiviteten av NSAIDs mot COX-1 og COX-2., Disse studier har vist at ulike NSAIDs har en variabel hemmende effekt. In vitro, noen synes å hemme COX-2 mer selektivt enn COX-1, men den kliniske relevansen av disse studiene er tvilsomt. Tvert imot, spesifisiteten av hemming ser ut til å ha mer klinisk betydning. Konseptet av spesifisitet er en in vivo-konsept som gjenspeiler evne til å undertrykke COX-2 klinisk (betennelse) uten klinisk hemme COX-1 (fravær av mage-effekter og fravær av effekter på blodplate-funksjon)., Så langt er ingen av de tilgjengelige NSAIDs har vist seg å ha en bestemt virkning på COX-2. Det er imidlertid to molekyler som kombinerer dette kvalitet og vil komme på markedet om kort tid. Dens effekt på betennelse og smerte og fravær av relevante bivirkninger synes å være et viktig skritt i behandling av inflammatoriske sykdommer.