Tendinopathy indusert av fluorokinolon (FQ) antibiotika er et tema for uenighet, med mange forskere å tro på en direkte årsakssammenheng, mens andre å tro at risikoen er ubetydelig. Med bruk av en «svart boks advarsel» mandat av United States Food and Drug Administration (FDA), det er nok data til å foreslå at FQs bør brukes med forsiktighet i en utvalgt populasjon av pasienter.,1 Denne anmeldelsen er designet for å avsløre for klinikeren den pathophysiology, epidemiologi, behandling og utfall knyttet til FQ-indusert senebetennelse og seneruptur.

Hvordan var fluorokinolon-indusert tendinopathy opprinnelig anerkjent?

Den første publiserte rapporten av Achilles tendinopathy forbundet med FQs ble publisert i New Zealand i 1983.2 I dette tilfellet, en 56 år gammel nyre-transplantasjon pasienten ble behandlet med norfloxacin for en urinveisinfeksjon og septikemi., Senere har det vært mange andre anekdotiske sak rapporter og case-kontrollerte studier som rapporterer lignende funn, de fleste av dem stammer fra Frankrike.3-5 FQs er en populær klasse av antibiotika med et bredt spekter av dekning-inkludert flere Gram-negative bakterier.2 Høy oral biotilgjengelighet med omfattende vev penetrasjon støtte bruk av FQ antibiotika for et bredt utvalg av bakterielle infeksjoner, med modus for utskillelse blir hovedsakelig renal.,2 FQs er ofte foreskrevet til voksne behandlet på en poliklinisk basis for samfunnet-ervervet infeksjoner som involverer luftveier, urogenitale, og gastrointestinal trakter.6 FQs viser en høy affinitet for bindevev med konsentrasjoner i bein og brusk som er større enn de som måles i serum, noe som gjør dem ideelle for felles og bein infeksjoner.7 Achilles tendinitt eller ruptur er blant de mest alvorlige bivirkninger forbundet med FQ bruk, med rapporter markant økende, spesielt med ciprofloxacin, en svært populær FQ brukt muntlig i ambulerende innstillingen.,8

Som FQs har vært forbundet med tendinopathy/seneruptur?

I en World Health Organization (WHO) undersøkelse i Australia for sene sykdommer forbundet med FQ bruk, ciprofloxacin ble funnet å være kausale agent i 90 prosent av tilfellene, med risiko for tendinopathy å fremstå dose uavhengige.9-10

Flere rapporter har også blitt bemerket med norfloxacin, pefloxacin, ofloksacin, og nylig levofloxacin som utløsende agens.,6 Den store kropp data levert av kliniske rapporter, histopatologiske undersøkelsen, og eksperimentelle studier som gir overbevisende bevis som støtter en direkte kobling mellom FQ bruk og senebetennelse/seneruptur.6 Som i juli 2008, FDA mandat som alle FQ produkter har en svart boks advarsel indikerer en økt risiko i uønskede hendelser, inkludert seneruptur., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1

What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,

risikofaktorer forbundet med FQ-indusert sene lidelser inkluderer alder større enn 60 år, kortikosteroidbehandling, nyresvikt, diabetes mellitus, og en historie med muskel-og skjelettlidelser.11 for Ytterligere informasjon om risikofaktorer forbundet med FQ bruk er omtalt nedenfor.

Hva FQ agenter andre enn ciprofloxacin har blitt rapportert til å disponere pasienter til tendinopathy/seneruptur?

i Henhold til tidligere epidemiologiske studier, pefloxacin og ofloxacin var ofte forbundet med sene lidelser basert på kasuistikker.,12,13 Samlet, ofloxacin vises til å vise en sterkere forening.14-17

Det grunnleggende informasjon som er kjent om Achilles tendinopathy?

Achilles tendinopathy er ansett som et overforbruk syndrome fra overdreven lasting av senen under kraftig trening aktivitet.11 Mulige mekaniske årsaker er dårlig gastrocnemius-soleus fleksibilitet, lav fleksibilitet sko, muskel tretthet resulterer i sene tøyelighet, og micro-rive.11 Achilles seneruptur (ATR) er en tilstand som manifesterer seg som en hel eller delvis ruptur av akillessenen.,3 utbredelsen av ATR har blitt rapportert i en rekke studier med et omfang på 6 til 37/100,000 personer, og øker med alderen.18 Det er en topp forekomsten av ATR i middelaldrende personer på grunn av svekkelsen av den sene fra en nedgang i fysisk aktivitet, selv om revmatoid artritt, mannlig kjønn (2:1), og bruk av kortikosteroider er andre risikofaktorer.18 Eksponering for kortikosteroider, både systemiske og lokale program, har blitt rapportert til å være en vanlig antecedent av ATR og er tenkt til å øke risikoen for ruptur gjennom sene atrofi og svekkelse.,19-23 kombinasjonen av kortikosteroid bruk, nyresvikt, og FQ bruk har vært forbundet med ATR opp til ett år etter FQ antibiotikum eksponering.5 Achilles senebetennelse forut for akutt sprekke når den er assosiert med FQ-indusert tendinopathy.24 Selv om de fleste unge individer gjenopprette fullstendig følgende seneruptur, ATR kan være forbundet med betydelig sykelighet og tap av funksjon, spesielt blant de eldre, og dermed understreker betydningen av å vurdere for risikofaktorer og å gjenkjenne tidlige symptomer på tendinitt.24-26

Hvilke uønskede hendelser som er knyttet til FQ bruk?,

Hva epidemiologiske og kliniske data som er tilgjengelig om FQ-indusert tendinopathy inkludert seneruptur?

FQ-indusert tendinopathy har blitt observert på ulike doser, med den mest dyptgripende virkninger ved høyere doser.28 Den gjennomsnittlige alderen på FQ-indusert tendinopathy er 64 år, med en mann-til-kvinne forhold på 2:1, og en 27-prosent forekomst av bilaterale engasjement.6 Selv om mer enn 95 prosent av tilfellene av tendinitt/ruptur sekundært til FQ innebære akillessene, andre rapporterte områder av senen engasjement inkluderer quadriceps, peroneus brevis, og rotator cuff.,29 Selv om det er ingen definitiv forklaring på hvorfor narkotikainduserte tendinopathy/ruptur de fleste innebærer ofte akillessene, har det vært en teori om at den raske og enorme legge i løpet av vektbærende aktiviteter (dvs., gåing, løping, sportslige aktiviteter) kan plassere akillessene større risiko enn andre sene nettsteder.12 Basert på epidemiologiske data, sammenlignet med andre klasser av antibiotika, FQs demonstrere en 3,8-brett større risiko for utvikling av Achilles tendinitt/ruptur.,30 I tillegg, i en stor populasjonsbasert tilfelle kontroll, analyse, pasienter behandlet med FQs vist en betydelig økt risiko for å utvikle sene lidelser samlet (1.7-fold), seneruptur (1,3 ganger), og ATR (4.1-brett).3 I den samme undersøkelsen, i forhold til alder-matchede kontroller, pasienter som tar FQs med samtidig eksponering for kortikosteroider ble funnet å oppleve en compounding effekt på risikoen for seneruptur, spesielt en 46-brett større anlegg.3 Alder ser også ut til å korrelere med større risiko for FQ-indusert tendinopathy., Det har blitt anslått at 2 til 6 prosent av alle ATRs blant pasienter større enn 60 år kunne tilskrives bruk av en FQ.16 i Tillegg, pasienter større enn 60 år som ble nylig behandlet med en FQ for 1 til 30 dager, var på en 1,5-brett og 2,7 ganger større risiko for utvikling av senen lidelser og seneruptur i forhold til pasienter under 60 år, henholdsvis.31 Noen forfattere har anbefalt at pasienter med en historie med Achilles senebetennelse og avansert alder bør ikke være foreskrevet FQ antibiotika.,32 Selv om utbredelsen av FQ-indusert sene skader er lavt i den generelle befolkningen (0.14–0.4%), risiko for senebetennelse/seneruptur er betydelig økt hos pasienter med kronisk nyresvikt, hemodialyse, og systemisk kortikosteroidbehandling.31,33–37 Redusert renal clearance av FQ kan også spille en medvirkende rolle i predisponerende pasienter til tendinopathies.33 I tillegg, i henhold til FDA sikkerhet informasjon og uønskede hendelsen rapportering program, nyre, hjerte og lunge transplantasjon mottakere er en økt risiko for utvikling av tendinopathies forbundet med FQ bruk.,1 Fedme, hyperlipidemi, hyperparathyroidism, muskel-og skjelettlidelser, og diabetes er alle veletablerte risikofaktorer for tendinopathy/seneruptur, og med deres risiko muligens forsterket ved samtidig FQ eksponering.3

Hva er ventetid perioden mellom utbruddet av FQ eksponering og utvikling av tendinopathy/seneruptur?

gjennomsnittlig ventetid perioden mellom begynnelsen på FQ behandling og forekomst av tendinopathy har blitt rapportert til å være noen timer til måneder, med en median alder på 6 dager.,3 I én rapport, halvparten av senen ryker skjedd innen en uke på FQ administrasjon, med symptomer som starter innen to timer i en enkelt pasient.6 om Lag 85 prosent av pasientene i mindre enn en måned, med 20 prosent som har en historie av orale kortikosteroider bruk.6 Tilgjengelige data tyder på at risikoen for en person som lider en ATR var tre ganger høyere innen 90 dager for å bruke en FQ for første gang.38 Ca 41 og 50 prosent av pasienter med FQ-indusert tendinopathy erfarne ATR selv etter FQ terapi ble avviklet.,4,15

Hva er det foreslått pathophysiology av FQ-indusert tendinopathy/seneruptur?

nøyaktig pathophysiology av FQ-indusert tendinopathy fortsatt er unnvikende, men noen begreper har blitt foreslått. FQs er syntetisk antibiotika som virker ved å hemme bakteriell DNA gyrase (topoisomerase II).27 DNA gyrase er direkte involvert i DNA-replikasjon og celledeling.10 Teoretisk, FQs skal ikke utøve en negativ effekt på menneskelig celle linjer fordi de berørte bakterielle enzymer har lite homologi med nukleære DNA gyrase.,10 det er Imidlertid mulig at FQs har en direkte cytotoksisk effekt på enzymer som finnes i animalsk muskel vev.10 Fordi dyrestudier har vist at FQs kan skade juvenile vektbærende ledd, mest FQs er kontraindisert hos barn og under graviditet og amming.39-40 FQs har chelaterende egenskaper mot flere metall-ioner (f.eks., kalsium, magnesium, aluminium), og har vært kjent for å forårsake direkte toksisitet for type 1 kollagen syntese og fremme kollagen nedbrytning.,33,35 Eksperimenter på umodne laboratoriet dyr (hunder, kaniner og rotter) har vist at FQs føre bruskskader ved å fremkalle nekrose av chondrocytes (36 timer etter behandling), forstyrrelser i den ekstracellulære matrix, og dannelse av hulrom og sprekker på artikulære overflaten.41 In-vitro-studier i kultivert sene celler har bekreftet klinisk observasjon at FQs kan øke risikoen for seneruptur.42 Under normale omstendigheter, frekvensen av matrix turn-over og sene fibroblast er lav.,10 Andre utløsende faktorer, slik som alder og kortikosteroid bruke, tillater ikke sene til å reparere tilstrekkelig, noe som resulterer i irreversible matrix endring.43 Det har blitt teoretisert at FQs uforholdsmessig påvirker menneskers sener som har en begrenset kapasitet for reparasjon, for eksempel i eldre pasienter eller strukturelle kompromiss (dvs., pre-eksisterende tendinopathy eller traumer).10

Hva er de kliniske manifestasjoner av FQ-indusert tendinopathy/seneruptur?

akillessenen er mest påvirket på FQ-indusert tendinopathy, som forekommer i 89.,8 prosent av tilfellene, men andre sener, for eksempel biceps brachii, supraspinatus, og extensor pollicis longus, kan også bli påvirket.11 Andre nettsteder inkludert triceps epicondyle, flexor sene skjede, patellarsenen, quadriceps muskel, rotator cuff, og subscapularis terrea.33 Opp til 50 prosent av tilfellene kan presentere med bilaterale engasjement.44 Avhengig av graden av involvering av felles pasienter kan oppleve smerte, hevelse, eller betennelse i senen området i opp til to uker før bruddet oppstår.,1 Tegn på seneruptur kan inkludere en «snap» eller «pop» i området, blåmerker, eller immobilitet av leddet.1 seneruptur er nesten alltid innledes med spontan smerte på den beinete innsetting 2 til 3 cm over innsettingspunktet, som antas å være korrelert med redusert vascularization på denne anatomiske området.27 FQ-indusert tendinitis skiller seg fra andre former for tendinopathy av både den brå starten og skarp smerte som oppstår spontant ved å vandre eller palpasjon.27 Med Achilles engasjement, pasienter kan oppleve problemer med å utføre plantar fleksjon av foten (Thompson’;s-tegn).,27

Hva histologiske funn har blitt funnet i tilfeller av FQ-indusert tendinopathy?

Histologically, interstitial ødem og alvorlig degenerative forandringer med fravær av en inflammatorisk infiltrere er sett i FQ-indusert tendinopathy, funn som har også blitt observert i overforbruk i forhold til utøverne.11 Chondrocyte uttømming og sprekker på tilstøtende nonruptured sener er også tyde på direkte toksisitet relatert til FQ eksponering.6 Viktigere, disse funnene manglende spesifisitet og ligner de som finnes med idiopatisk senen ryker.,27 I en studie, FQ-indusert Achilles tendinopathy viste nekrose og cystisk endringer som ikke finnes i medisinfrie-forbundet tendinopathies.45 Fordi histopatologiske funn er lik de observerte i overforbruk i forhold idrettsutøvere, støtte er gitt til teorien om at FQs endre cellenes funksjon og opprett en endring i celle-til-matrise forhold.36

Er alle radiologiske imaging prosedyrer nyttig i vurderingen av FQ-indusert tendinopathy/seneruptur?,

Både ultralyd og magnetisk røntgenologisk imaging (MRI) kan gi informasjon om morfologi av sener og deres omkringliggende strukturer. Disse imaging prosedyrer er nyttig i å vurdere ulike stadier av degenerering, som hjelper i å skille mellom peritendinitis og tendinosis.11 Selv om rollen som vanlig røntgen er begrenset i vurderingen av mykt vev skade som tendinopathy, tilstedeværelse eller fravær av et brudd kan bli vurdert på denne måten., Ultralyd er relativt billig og er et lett tilgjengelig imaging metode som kan brukes for å bekrefte delvis eller fullstendig seneruptur.27 Hypoechoic områder, i samsvar med degenerative vev, og økt sene tykkelse er viktig funn på ultralyd.11 Funn av akutt tårer inkluderer hull på siden av ruptur, hyperemic avrevet sene ender, og væskeansamling rundt bruddet nettstedet.11 MR er også nyttig i å identifisere tendinopathy og kan gi mer presis informasjon om omfanget av engasjementet.,27 i Samsvar med tendinosis, en MR-undersøkelse kan også vise omfattende fortykkelse av sener fra innsettingspunktet til musculotendinous junction.11 Viktigere, pasienter som er asymptomatiske også kan forekomme MR-forandringer tilsvarende ødem sekundært til iskemi.27

Hva er ledelse av FQ-indusert tendinopathy/seneruptur?

Etter å identifisere graden av involvering i en sak av tendinopathy indusert av en FQ antibiotikum, behandling bør omfatte hvile og redusere den fysiske belastningen på senen.46 Behandling med en FQ bør være avviklet og fysisk behandling igangsettes.,44 i Løpet av den første måneden av rehabilitering av en Achilles tendinopathy den aktuelle senen skal være beskyttet med en hæl heis, counterforce oppkvikkende, og krykker for å redusere strekklast overført til Achilles senen under gange i seks uker til seks måneder.47 om Lag 50 prosent av pasientene vil komme innen 30 dager, med 25 prosent av pasientene har vedvarende symptomer i mer enn to måneder.4,48 I visse tilfeller, strengt sengeleie med en ledsager, spesielt hos eldre, kan være nødvendig.,27 Fordi brudd kan oppstå selv sent i løpet av behandlingen eller etter seponering av FQ bruk, pasienter som mottar en FQ bør bli rådet til å oppsøke lege umiddelbart dersom symptomer, slik som rødhet, smerte, hevelse og stivhet, utvikle.44 Tendinosis vanligvis gjenopprettes over tid løpet av uker, vanligvis innen to måneder etter opphør av FQ terapi.11 Tidlig diagnose basert på anerkjennelse av symptomer som tyder på tendinopathy, etterfulgt av FQ seponering og støttende behandling, kan hindre seneruptur og tendinitt.,44 I tilfeller av FQ-indusert seneruptur, ortopedisk behandling bør fortsette, som i andre tilfeller av senen avbrudd, med hensyn gitt til operativ behandling etter en vurdering av potensiell risiko versus forventede fordeler av kirurgiske inngrep.27

Hvilke konklusjoner kan trekkes ut fra de tilgjengelige data på FQ-indusert tendinopathy/seneruptur?

FQs bør brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer forbundet med senebetennelse, som for eksempel høy alder, historie seneruptur, kortikosteroid bruk, og/eller akutt eller kronisk nedsatt nyrefunksjon.,44 En oversikt over karakteristiske trekk ved FQ-indusert tendinopathy/seneruptur, er illustrert i Tabell 1. Tendinitt kan være feildiagnostisert som en giktisk fakkel, infeksjon, eller venøs trombose (leg regionen engasjement).44 Siden Achilles tendinitis kan være ødeleggende og kan føre til ruptur, klinikere kan ha behov for å overvåke endringer i ganglag og for symptomer som tydet på tendinopathy hos pasienter på FQ terapi.44 Selv om Achilles tendinopathy er vanligvis resultatet av gjentatte skader, er det nyttig å huske på muligheten av uvanlig årsaker som for eksempel narkotika-indusert tendinosis og slitasje.,11 modaliteter av ultralyd og MR er verdifulle i å vurdere tilstedeværelse, omfang og alvorlighetsgrad av senen engasjement om symptomer og tegn på tendinopathy utvikle.11 Fra et klinisk perspektiv kan det være vanskelig å påvise en årsak-og-virkning-forhold mellom en medisiner og en bivirkning. Dette er sant, om seneruptur, som kan forekomme i fravær av en utløsende medisiner, spesielt siden rapporterte tilfeller ofte hadde coexisting risikofaktorer., Imidlertid, mange av kliniske rapporter, patologiske funn, og eksperimentelle modeller samlet støtte er en sterk sammenheng mellom FQ bruk og tendinopathy. I konklusjonen, om en FQ antibiotika er riktig legemiddel for å foreskrive er til syvende og sist en beslutning om at klinikeren må gjøre, avhengig av årsak og type av infeksjon, tilstedeværelse eller fravær av pasient-spesifikke risikofaktorer, og klinisk relevante alternativer som er tilgjengelige.,d=»575545405f»>

Causative quinolones reported6,9,10 Ciprofloxacin (most commonly reported), norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, levofloxacin Associated risk factors11,31,33–37 Age >60 years, corticosteroid therapy, renal failure, diabetes mellitus, history of tendon rupture Relative risk of tendon disorders3,16,31 1.,7-fold økning for alle tendinopathies
1.3-fold økning for seneruptur
4.1-fold økning av Achilles seneruptur
46-fold økning av seneruptur med samtidige kortikosteroid eksponering
1.5-fold økning i sene lidelser hvis alder >60 år
2.7-fold økning i seneruptur hvis alder >60 år Påvirket tendons11,33,44 akillessenen mest påvirket (89.,8% av tilfellene)
Flere andre sener rapportert
Opp til 50% av tilfellene med bilaterale engasjement
Symptomene på tendinitis ofte foran seneruptur med opp til 2 uker Ventetid periode på tendinopathy3,4,6,15 Median utbruddet av 6 dager (85% av saker innen første måned)
Opp til 50% av tilfellene etter fluorokinolon avviklet