KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

Azithromycin er et makrolid antibakterielle legemiddel

Pharmacodynamics

Basert på dyremodeller av infeksjon, antibakteriell aktivitet av azithromycin ser ut til å korrelere med forholdet mellom arealet under konsentrasjon-tid kurve til minste hemmende konsentrasjon (AUU/MIC) enkelte patogener (S. pneumoniae og S. aureus)., Rektor farmakokinetiske/pharmacodynamicparameter beste assosiert med kliniske og mikrobiologiske kur har ikke vært belyst i clinicaltrials med azithromycin.

Hjertets Elektrofysiologi

QTc-intervallet forlengelse ble undersøkt i en randomisert, placebo-kontrollert parallell studie i 116 healthysubjects som mottok enten klorokin (1000 mg) alene eller i kombinasjon med muntlig azithromycin(500 mg og 1000 mg, og 1500 mg en gang daglig). Samtidig administrering av azithromycin økt QTcinterval i en dose – og konsentrasjon – avhengig måte., I forhold til chloroquine alene, themaximum gjennomsnittlig (95% øvre tillit bundet) øker i QTcF var 5 (10) har ms, 7 (12) ms og 9 (14)ms med samtidig inntak av 500 mg og 1000 mg og 1500 mg azithromycin, henholdsvis.

Siden gjennomsnittlig Cmax av azithromycin følgende 500 mg IV dose gis over 1 time er høyere enn themean Cmax av azithromycin etter administrering av en 1500 mg dose, er det mulig at QTcmay være langvarig i større grad med IV azithromycin på nærhet til en times infusjon of500 mg.,

Farmakokinetikk

hos pasienter innlagt på sykehus med samfunnet-ervervet lungebetennelse mottar daglig en-hourintravenous tilskudd for 2 til 5 dager av 500 mg azithromycin ved en konsentrasjon på 2 mg/mL, meanCmax ± S. D. oppnådd var 3.63 ± 1.60 mcg/mL, mens 24-timers gjennom nivået var 0.20 ± 0.15 mcg/mL, og AUC24 var 9.60 ± 4.80 mcg·hr/mL.

gjennomsnittlig Cmax, 24-timers trau og AUC24 verdier ble 1.14 ± 0.14 mcg/mL, 0.18 ± 0.02 mcg/mL, and8.03 ± 0.,86 mcg·hr/mL, henholdsvis i normal frivillige motta en 3-timers intravenøs infusjon of500 mg azithromycin ved en konsentrasjon på 1 mg/mL. Lignende farmakokinetiske verdier ble innhentet inneliggende pasienter innlagt på sykehus med samfunnet-ervervet lungebetennelse som har mottatt den samme 3-timers dosageregimen for 2-5 dager.

Sammenligning av plasma farmakokinetiske parametre følgende 1. og 5. daglige doser på 500 mgintravenous azithromycin viste bare en 8% økning i Cmax, men en 61% økning i AUC24 reflectinga tredelt økning i C24 gjennom nivåer.,

Distribusjon

serum protein binding av azithromycin er variabel i konsentrasjonen utvalg tilnærmet human eksponering, synkende fra 51% til 0,02 mcg/mL til 7% ved 2 mcg/mL.

Vev konsentrasjoner har ikke blitt oppnådd følgende intravenøse infusjoner av azithromycin, men etter oral administrasjon i mennesker azithromycin har vist seg å trenge inn i vev, inkludert hud, lunge -, mandel, og cervix.

Vev-nivå ble bestemt etter en enkelt oral dose på 500 mg azithromycin i 7 gynekologiske pasienter., Ca 17 time etter dosering, azithromycin konsentrasjonene ble 2.7 mcg/g i ovarian vev, 3.5 mcg/g i livmor vev, og 3,3 mcg/g i salpinx. Å følge en diett av 500 mg på den første dagen etterfulgt av 250 mg daglig i 4 dager, konsentrasjoner i spinalvæsken var mindre enn 0,01 mcg/mL i nærvær av ikke-betent hjernehinnene.

Metabolisme

In vitro og in vivo studier for å vurdere metabolismen av azithromycin har ikke blitt utført.,

Eliminering

plasmakonsentrasjon av azithromycin følgende enkle 500 mg og IV doser falt i en polyphasic mønster med en gjennomsnittlig tilsynelatende plasma clearance av 630 mL/min og terminal eliminering halflife av 68 hr. Forlenget terminal halveringstid er tenkt å være på grunn av omfattende opptak og påfølgende utgivelse av stoff fra vev.,

I en multiple-dose study i 12 normal frivillige utnytte en 500 mg (1 mg/mL) én time intravenousmax dosering regime for fem dager, mengden av administrert azithromycin dose utskilles i urin i 24 hr var ca 11% etter 1. dose og 14% etter 5 dose. Disse verdier er større enn de rapporterte 6% utskilles uendret i urin etter oral administrasjon av azithromycin. Biliær utskillelse er en viktig rute for eliminering for uendret stoffet, etter oral administrasjon.,

Spesifikke Populasjoner

nyresvikt

Azithromycin farmakokinetikk ble undersøkt i 42 voksne (21 85 år) med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon. Etter oral administrasjon av en enkelt 1000 mg dose azithromycin, gjennomsnittlig Cmax og AUC0-120 økte med 5,1% og 4,2%, henholdsvis i fag med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR 10 til 80 mL/min) sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (GFR >80 mL/min)., Gjennomsnittlig Cmax og AUC0-120 økt 61% og 35%, henholdsvis i fag med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR <10 mL/min) sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (GFR >80 mL/min).

Nedsatt Nyrefunksjon

farmakokinetikk azithromycin i fag med nedsatt leverfunksjon har ikke blitt etablert.

Kjønn

Det er ingen signifikante forskjeller i fordeling av azithromycin mellom mannlige og kvinnelige studiedeltakere. Det anbefales ingen dosejustering basert på kjønn.,

Eldres Pasienter

Farmakokinetiske studier med intravenøs azithromycin har ikke blitt utført i eldre frivillige. Farmakokinetikk azithromycin etter oral administrasjon i eldre frivillige (65-85 år gammel) var lik de i yngre frivillige (18-40 år) for 5-dagers terapeutisk regime. .

Pediatriske Pasienter

Farmakokinetiske studier med intravenøs azithromycin har ikke vært utført på barn.,

Bedøve-Bedøve Vekselsvirkningene

legemiddelinteraksjoner studier ble utført med p azithromycin og andre rusmidler sannsynlig å være coadministered. Effekten av samtidig administrering av azithromycin på farmakokinetikk av andre legemidler som er vist i Tabell 1 og effekten av andre legemidler på farmakokinetikk azithromycin er vist i Tabell 2.

Co-administrasjon av azithromycin ved terapeutiske doser hadde en beskjeden effekt på farmakokinetikk av stoffene oppført i Tabell 1. Ingen dosejustering av stoffene oppført i Tabell 1 er anbefalt når coadministered med azithromycin.,

Co-administrasjon av azithromycin med efavirenz eller fluconazole hadde en beskjeden effekt på farmakokinetikk azithromycin. Nelfinavir betydelig økte Cmax og AUU av azithromycin. Ingen dosejustering av azithromycin er anbefalt når det gis sammen med legemidler som er oppført i Tabell 2 .

Tabell 1. Bedøve Vekselsvirkningene: Farmakokinetiske Parametre for Co-administrerte Legemidler i thePresence of Azithromycin

Tabell 2. Bedøve Vekselsvirkningene : Farmakokinetiske Parametre for Azithromycin i Presenceof Co-administrerte Legemidler .,

Mikrobiologi

virkningsmekanisme

Azithromycin virker ved å binde seg til 23S-rRNA av 50-tallet ribosom subunit av følsomme mikroorganismer hemmer bakteriell proteinsyntese og hindrer montering av 50-tallet ribosom subunit.

Motstand

Azithromycin viser cross-motstand med erytromycin. Den hyppigst forekommende mekanisme for motstand mot azithromycin er endring av 23S-rRNA-målsekvensene, oftest ved metylering., Ribosom endringer kan bestemme cross motstand til andre makrolider, lincosamides og streptogramin B (MLSB fenotypen).

Antimikrobiell Aktivitet

Azithromycin har vist seg å være aktive mot følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske infeksjoner.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Minst 90 prosent av de følgende bakterier har en in vitro minste hemmende konsentrasjon (MIC) er mindre enn eller lik utsatt stoppunkt for azithromycin mot isolater av lignende slekten eller organisme gruppe. Men effekten av azithromycin i klinisk behandling av infeksjoner forårsaket av disse bakteriene har ikke blitt etablert i tilstrekkelig og godt kontrollerte kliniske studier.,

Aerobic Gram-Positive Bakterier

Streptokokker (gruppe C, F, G)
Viridans streptokokker gruppe

Gram-Negative Bakterier

Bordetella kikhoste

Anaerob Bakterier

Peptostreptococcus arter
Prevotella bivia

Andre Bakterier

Ureaplasma urealyticum

resistenstesting

For spesifikk informasjon om følsomhet test informasjons-kriterier og tilhørende kontrollmetoder og kvalitetskontroll standarder anerkjent av FDA for dette stoffet, vennligst se: https://www.fda.gov/STIC.,

Dyr Toksikologi Og/Eller Farmakologi

Phospholipidosis (intracellulære fosfolipid opphopning) har blitt observert i noen vev av mus, rotter og hunder gitt flere orale doser av azithromycin. Det har blitt vist i en rekke organsystemer (f.eks., øye, dorsal root knuter, leveren, galleblæren, nyre, milt, og/eller bukspyttkjertel) i hunder og rotter behandlet med azithromycin ved doser som uttrykkes på grunnlag av kroppens overflate, er lik eller mindre enn den høyeste anbefalt voksen dose menneskelig., Denne effekten har vist seg å være reversibel etter seponering av behandling azithromycin. Basert på farmakokinetiske data, phospholipidosis har blitt sett i rotte (50 mg/kg/dag dose) ved maksimal observert plasma konsentrasjon på 1,3 mikrogram/mL (1,6 ganger observert Cmax av 0.821 mcg /mL i voksen dose på 2 g.) På samme måte, det har vært vist i hunden (10 mg/kg/dag dose) ved maksimal observert serum konsentrasjon av 1 mcg /mL (1.2 ganger observert Cmax av 0.821 mcg /mL i voksen dose på 2 g).,

Phospholipidosis ble også observert i neonatal rotter dosert for 18 dager ved 30 mg/kg/dag, som er mindre enn pediatrisk dose på 60 mg/kg basert på kroppens overflate. Det ble ikke observert i neonatal rotter behandlet for 10 dager på 40 mg/kg/dag med gjennomsnittlig maksimal serum konsentrasjoner av 1.86 mcg /ml, ca 1,5 ganger Cmax av 1.27 mcg/ml ved pediatrisk dose. Phospholipidosis har blitt observert i neonatal hunder (10 mg/kg/dag) ved maksimal mener hele blod konsentrasjoner av 3.54 mcg /ml, ca 3 ganger pediatrisk dose Cmax., Betydningen av funn for dyr og for mennesker er ukjent.

Kliniske Studier

Samfunnet-Ervervet Lungebetennelse

I en kontrollert studie av samfunnet-ervervet lungebetennelse utført i USA, azithromycin (500 mg som en enkelt daglig dose av intravenøs rute for 2 til 5 dager, etterfulgt av 500 mg/dag av den muntlige ruten for å fullføre 7 til 10 dager terapi) ble sammenlignet med cefuroksim (2250 mg/dag i tre doser av intravenøs rute for 2 til 5 dager etterfulgt av 1000 mg/dag fordelt på to doser med oral rute for å fullføre 7 til 10 dager terapi), med eller uten erythromycin. For 291 pasienter som var evaluerbare for klinisk effekt, det kliniske resultatet priser, dvs.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 pasienter med samfunns-ervervet lungebetennelse som fikk azithromycin i samme område var evaluerbare for klinisk effekt. Det kliniske resultatet priser, dvs.,d suksess (kur + forbedret) blant de 84 pasienter sett på 10 til 14 dager etter behandling var som følger:

Kliniske Utfallet	Azithromycin
Kur	60%
Forbedret	29%
Suksess (Kur + Forbedret)	89%

Mikrobiologiske bestemmelser i begge studiene ble gjort på pre-behandling besøk og, der det er aktuelt, ble vurdert på nytt ved senere besøk., Serologisk testing ble gjort på baseline og siste besøk prøver. Følgende kombinert presumptive bakteriologisk utrydding priser ble innhentet fra evaluerbare grupper:

Kombinert Bakteriologisk Utrydding Priser for Azithromycin:

Den antatte bakteriologisk utfall på 10 til 14 dager etter behandling for pasienter behandlet med azithromycin med bevis (serologi og/eller kultur) av atypisk patogener for begge studier var som følger: