Myopati/Rabdomyolyse

Simvastatin, som andre hemmere av HMG-CoA reduktase, noen ganger fører til myopati manifestert som muskelsmerter, ømhet eller svakhet med kreatin kinase (CK) over ti ganger den øvre grensen for normal (ULN). Myopati noen ganger tar form av rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuria, og svært sjelden dødsfall har forekommet., Risikoen for myopati er økt med høye nivåer av HMG-CoA reduktase hemmende aktivitet i plasma (dvs., forhøyet simvastatin og simvastatin syre plasma-nivåer), som kan være på grunn, delvis, til samhandling stoffer som påvirker simvastatin metabolisme og/eller transporter trasé (se avsnitt 4.5).

Som med andre HMG-CoA reduktase hemmere, risikoen for myopati/rabdomyolyse er doserelatert., I en klinisk studie database der 41,413 pasienter ble behandlet med Zocor, 24,747 (ca 60 %) av de som ble registrert i studier med en median oppfølging på minst 4 år, forekomsten av myopati var ca 0.03 %, 0.08 % og 0.61 % på 20, 40 og 80 mg/dag, henholdsvis. I disse studiene, pasienter ble nøye overvåket, og noen samspill legemidler ble ekskludert.

I en klinisk studie der pasienter med en historie med hjerteinfarkt ble behandlet med Zocor 80 mg/dag (gjennomsnitt oppfølging 6.7 år), forekomsten av myopati var ca 1.,0 % sammenlignet med 0.02% for pasienter på 20 mg/dag. Omtrent halvparten av disse myopati tilfeller oppstått i løpet av det første året av behandlingen. Forekomsten av myopati under hver påfølgende året av behandlingen var ca 0.1 % (se kapittel 4.8 og 5.1).

risikoen for myopati er større hos pasienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med andre statin-baserte terapier med lignende LDL-C-senkende effekt., Derfor, 80 mg dose Zocor bør kun brukes hos pasienter med alvorlig hypercholesterolaemia og ved høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner som ikke har oppnådd sine mål behandling på lavere doser, og når den fordeler er forventet å oppveier den potensielle risikoen. Hos pasienter som tar simvastatin 80 mg som et samspill agent er nødvendig, kan en lavere dose av simvastatin eller en alternativ statin-basert diett med mindre potensial for narkotika-bedøve vekselsvirkningene bør brukes (se nedenfor Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av legemiddel interaksjoner og avsnitt 4.2, 4.,3 og 4.5).

I en klinisk studie der pasienter med høy risiko for kardiovaskulær sykdom ble behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median oppfølging 3.9 år), forekomsten av myopati var ca 0.05 % for ikke-Kinesiske pasienter (n = 7367) sammenlignet med 0.24 % for Kinesiske pasienter (n = 5468). Mens den eneste Asiatiske befolkningen vurdert i denne kliniske studien var Kinesisk, forsiktighet bør utvises ved forskrivning av simvastatin å Asiatiske pasienter og laveste dose er nødvendig bør være ansatt.,

Redusert funksjon av transportproteiner

Redusert funksjon av nedsatt OATP transport proteiner kan øke systemisk eksponering av simvastatin syre og øke risikoen for myopati og rabdomyolyse. Redusert funksjon kan oppstå som følge av hemming av samspill legemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos pasienter som er bærere av SLCO1B1 c.521T>C genotype.

Pasientene bærer SLCO1B1 genet allelet (p.,521T>C) koding for en mindre aktiv OATP1B1 protein har økt systemisk eksponering av simvastatin syre og økt risiko for myopati. Risikoen for høy dose (80 mg) simvastatin knyttet myopati er ca 1% generelt, uten genetisk testing. Basert på resultatene av SØKET rettssaken, homozygot C allelet bærere (også kalt CC) behandlet med 80 mg har en 15% risiko for myopati innen ett år, mens risikoen i heterozygot C allelet bærere (CT) er 1,5%. Den tilsvarende risiko er 0.3% hos pasienter som har de mest vanlige genotype (TT) (se avsnitt 5.2)., Der det er tilgjengelig, genotyping for nærvær av C-allelet bør vurderes som en del av nytte-risikovurdering før forskrivning 80 mg simvastatin for individuelle pasienter og høye doser unngås i de funnet å bære genotype CC. Men fraværet av dette genet ved genotyping utelukker ikke at myopati kan likevel forekomme.

Kreatin Kinase måling

Kreatin Kinase (CK) bør ikke måles etter anstrengende trening eller i nærvær av noen troverdige alternativ årsak til CK øke som dette gjør verdi tolkning vanskelig., Hvis CK-nivåene er betydelig forhøyet ved baseline (> 5 x ULN), nivåer bør være re-målt innen 5 til 7 dager senere for å bekrefte resultatene.

Før behandlingen

Alle pasienter som starter behandling med simvastatin, eller hvis dosen av simvastatin blir auka, bør være informert om risikoen for myopati og fortalte til umiddelbart å rapportere noe uforklarlig muskelsmerte, ømhet eller svakhet.

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med pre-deponering faktorer for rabdomyolyse., For å etablere en referanse baseline verdi, en CK-nivå bør måles før behandlingen starter i følgende situasjoner:

• Eldre (alder ≥ 65 år).

• Kvinnelige kjønn.

• Nedsatt nyrefunksjon.

• Ukontrollert hypotyreose.

• Personlig eller familiær historie av arvelig muskulære lidelser.

• Tidligere historie av muskulær forgiftning med et statin eller fibrate.

• alkoholmisbruk.

I slike situasjoner, risiko av behandlingen bør vurderes i forhold til mulig nytte og klinisk overvåkning anbefales., Hvis en pasient har tidligere opplevd en muskelsykdom på en fibrate eller et statin, behandling med et annet medlem av klassen skal bare startes med forsiktighet. Hvis CK-nivåene er betydelig forhøyet ved baseline (> 5 x ULN), bør behandlingen ikke startes.

Mens du er på behandling

Dersom muskelsmerter, svakhet eller kramper oppstår mens en pasient får behandling med et statin, deres CK-nivå bør måles., Hvis disse nivåene er funnet, i fravær av en anstrengende øvelse, å være betydelig forhøyet (> 5 x ULN), bør behandlingen stoppes. Hvis muskulære symptomer er alvorlige og føre til daglig ubehag, selv hvis CK-nivåene er < 5 × ULN, seponering kan vurderes. Hvis myopati er mistenkt for noen andre grunner, bør behandlingen avbrytes.

Det har blitt rapportert i svært sjeldne tilfeller av en immun-mediert necrotising myopati (IMNM) under eller etter behandling med noen statiner., IMNM er klinisk karakterisert ved vedvarende proksimal muskelsvakhet og forhøyet serum kreatin kinase, som vedvarer til tross for seponering av statin behandling (se kapittel 4.8).

Hvis symptomene løse og CK-nivåene gå tilbake til normal, og deretter re-introduksjon av statin eller innledning av en alternativ statin kan bli vurdert på laveste dose og med tett oppfølging.

En høyere rate av myopati har vært observert hos pasienter titrated til 80 mg dose (se avsnitt 5.1). Periodisk CK målinger er anbefalt som de kan være nyttige for å identifisere subklinisk tilfeller av myopati., Det er imidlertid ingen garanti for at slik overvåking vil hindre myopati.

Behandling med simvastatin skal være midlertidig stoppet et par dager før elektiv stor operasjon, og når noen viktige medisinske eller kirurgiske tilstand supervenes.

Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av legemiddel interaksjoner (se også avsnitt 4.,5)

risikoen for myopati og rabdomyolyse er betydelig økt ved samtidig bruk av simvastatin med potente hemmere av CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, posaconazole, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, legemidler som inneholder cobicistat), samt gemfibrozil, ciclosporin, og danazol. Bruk av slike legemidler er kontraindisert (se kapittel 4.3).,

risikoen for myopati og rabdomyolyse er også økt ved samtidig bruk av amiodarone, amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser av simvastatin (se avsnittene 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, kan økes ved samtidig administrering av fusidic syre med statiner (se avsnitt 4.5). For pasienter med HoFH, denne risikoen kan økes ved samtidig bruk av lomitapide med simvastatin.,

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5)., Hvis behandling med potente CYP3A4-hemmere (legemidler som øker AUU ca 5-fold eller større) er uunngåelig, behandling med simvastatin må bli suspendert (og bruk av en alternativ statin vurdert) i løpet av behandlingen. Videre, forsiktighet bør utvises ved kombinasjon simvastatin med enkelte andre mindre potente CYP3A4-hemmere: fluconazole, verapamil, diltiazem (se avsnittene 4.2 og 4.5). Samtidig inntak av grapefrukt juice og simvastatin bør unngås.

bruk av simvastatin med gemfibrozil er kontraindisert (se kapittel 4.3)., På grunn av den økte risikoen for myopati og rabdomyolyse, dosen av simvastatin bør ikke overstige 10 mg daglig hos pasienter som tar simvastatin med andre fibrater, bortsett fra fenofibrate. (Se avsnittene 4.2 og 4.5.) Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av fenofibrate med simvastatin, som enten agent kan forårsake myopati når de gis alene.

Simvastatin må ikke være co-gis med systemisk formuleringer av fusidic syre eller innen 7 dager stoppe fusidic syre behandling., Hos pasienter der bruk av systemisk fusidic syre er ansett som viktig, statin-behandlingen bør avbrytes hele varigheten av fusidic syre behandling. Det har vært tilfeller av rabdomyolyse (inkludert noen dødsfall) hos pasienter som får fusidic syre og statiner i kombinasjon (se avsnitt 4.5). Pasienten bør rådes til å søke medisinsk hjelp umiddelbart dersom de opplever symptomer på muskel svakhet, smerte eller ømhet. Statin behandling kan være re-introdusert sju dager etter siste dose av fusidic syre., I eksepsjonelle omstendigheter, hvor langvarig systemisk fusidic syre er nødvendig, f.eks. for behandling av alvorlige infeksjoner, behovet for co-administrasjon av simvastatin og fusidic syre bør bare vurderes fra sak til sak og under nøye medisinsk tilsyn.

samtidig bruk av simvastatin ved doser som er høyere enn 20 mg daglig med amiodarone, amlodipin, verapamil eller diltiazem bør unngås. Hos pasienter med HoFH, samtidig bruk av simvastatin ved doser som er høyere enn 40 mg daglig med lomitapide må unngås (se avsnittene 4.2, 4.3 og 4.5).,

Pasienter som tar andre legemidler som er merket som å ha en moderat hemmende effekt på CYP3A4 samtidig med simvastatin, spesielt høyere doser simvastatin, kan ha en økt risiko for myopati. Når co-administrasjon av simvastatin med en moderat hemmer av CYP3A4 (legemidler som øker AUU ca 2 – til 5-fold), en dose justering av simvastatin kan være nødvendig. For visse moderat CYP3A4-hemmere, f.eks. diltiazem, en maksimal dose på 20 mg simvastatin er anbefalt (se avsnitt 4.2).,

Simvastatin er et substrat av Brystkreft Motstandsdyktig Protein (BCRP) efflux transporter. Samtidig administrering av produkter som er hemmere av BCRP (f.eks. elbasvir og grazoprevir) kan føre til økt plasmakonsentrasjon av simvastatin og en økt risiko for myopati, altså en dose justering av simvastatin bør vurderes avhengig av den foreskrevne dosen., Samtidig administrering av elbasvir og grazoprevir med simvastatin har ikke blitt studert, men dosen av simvastatin bør ikke overstige 20 mg daglig hos pasienter som får samtidig medisinering med produkter som inneholder elbasvir eller grazoprevir (se avsnitt 4.5).

Sjeldne tilfeller av myopati/rabdomyolyse har vært forbundet med samtidig administrering av HMG-CoA reduktase hemmere og lipid-endre doser (≥ 1 g/dag) av niacin (niacin), noe som kan forårsake myopati når de gis alene.

I en klinisk studie (median oppfølging 3.,9 år) som involverer pasienter med høy risiko for hjerte-og karsykdommer og med godt kontrollert LDL-C nivåer på simvastatin 40 mg/dag med eller uten ezetimib 10 mg, var det ingen trinnvis fordel på kretsløpssystem resultater med tillegg av lipid-endre doser (≥1 g/dag) av niacin (niacin)., Derfor, leger vurderer kombinert behandling med simvastatin og lipid-endre doser (≥ 1 g/dag) av niacin (niacin) eller produkter som inneholder niacin bør tenke nøye over mulige fordeler og risikoer og bør nøye overvåke pasienter for tegn og symptomer på muskelsmerter, ømhet, eller svakhet, spesielt i de første månedene av behandlingen og når dose av enten legemiddelet er økt.

I tillegg, i denne rettssaken, forekomsten av myopati var omtrent 0.,24 % for Kinesiske pasienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1.24 % for Kinesiske pasienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg co-gis med modifisert frisetting niacin/laropiprant 2000 mg/40 mg. Mens den eneste Asiatiske befolkningen vurdert i denne kliniske studien var Kinesisk, fordi forekomsten av myopati er høyere i Kinesisk enn i ikke-Kinesiske pasienter, co-administrasjon av simvastatin med lipid-endre doser (≥1 g/dag) av niacin (niacin) er ikke anbefalt i Asiatiske pasienter.,

Acipimox er strukturelt relatert til niacin. Selv om acipimox ble ikke undersøkt, risikoen for muskel i slekt toksiske effekter kan være lik niacin.

Daptomycin

Tilfeller av myopati og/eller rabdomyolyse er rapportert med HMG-CoA reduktase hemmere (f.eks. simvastatin) co-gis med daptomycin. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av HMG-CoA reduktase hemmere med daptomycin, som enten agent kan forårsake myopati og/eller rabdomyolyse når gitt alene., Det bør vurderes å midlertidig suspendere Zocor hos pasienter som tar daptomycin med mindre fordelene ved samtidig administrering oppveier risikoen. Konsultere preparatomtalen av daptomycin å innhente ytterligere informasjon om dette potensialet interaksjon med HMG-CoA reduktase hemmere (f.eks. simvastatin) og for ytterligere veiledning knyttet til overvåking. (se avsnitt 4.5).

Hepatiske effekter

I kliniske studier, vedvarende øker (til > 3 x ULN) i serum transaminaser har skjedd i et par voksne pasienter som fikk simvastatin., Når simvastatin ble avbrutt eller avviklet i disse pasientene, transaminase nivåer vanligvis falt sakte å pre-behandling nivåer.

Det er anbefalt at leverfunksjonsprøver utføres før behandlingen begynner, og deretter når klinisk indisert. Pasienter titrated til 80 mg dose, skal få en ekstra test før titrering, 3 måneder etter titrering til 80 mg dose, og deretter regelmessig (f.eks. halvårlig) for første året av behandlingen., Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot pasienter som utvikler forhøyet serum transaminase nivåer, og i disse pasientene, målinger bør gjentas umiddelbart og deretter utføres oftere. Hvis transaminase nivåer viste tegn på progresjon, spesielt hvis de opphav til 3 x ULN og er vedvarende, simvastatin seponeres. Vær oppmerksom på at ALT kan stamme fra muskel, derfor ALT stiger med CK kan tyde på myopati (se ovenfor Myopati/Rabdomyolyse).,

Det har vært sjeldne post-markedsføring rapporter av dødelige og ikke-dødelige nedsatt svikt hos pasienter som bruker statiner, inkludert simvastatin. Hvis alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinaemia eller gulsott oppstår under behandling med Zocor, må du straks avbryte behandlingen. Hvis det er en alternativ etiologi ikke er funnet, ikke start for Zocor.

produktet bør brukes med forsiktighet hos pasienter som konsumerer betydelige mengder alkohol.,

Som med andre lipidsenkende midler, moderat (< 3 x ULN) økning i serum transaminaser har vært rapportert etter behandling med simvastatin. Disse endringene viste seg snart etter initiering av behandling med simvastatin, var ofte forbigående, ikke ble ledsaget av noen symptomer og avbrytelse av behandlingen ikke var nødvendig.

Diabetes mellitus

Noen bevis som tyder på at statiner som en klasse øke blodsukkeret, og i noen pasienter med høy risiko for fremtidig diabetes, kan gi et nivå av hyperglycaemia der formelle diabetes care er hensiktsmessig., Denne risikoen, er imidlertid oppveies av reduksjon i vaskulær risiko med statiner, og derfor bør ikke være en grunn til å stoppe statin behandling. Pasienter under risiko (fastende glukose 5.6 til 6,9 mmol/LITER, BMI > 30 kg/m2, hevet triglyserider, hypertensjon) bør overvåkes både klinisk og biokjemisk i henhold til nasjonale retningslinjer.

Interstitiell lungesykdom

Tilfeller av interstitiell lungesykdom har vært rapportert for enkelte statiner, inkludert simvastatin, spesielt ved langvarig behandling (se kapittel 4.8)., Presentere funksjoner kan omfatte dyspné, ikke-produktiv hoste og forringelse i generelle helse (tretthet, vekttap og feber). Hvis det er mistanke om en pasient har utviklet interstitiell lungesykdom, statin-behandlingen bør seponeres.

Paediatric befolkningen

Sikkerheten og effektiviteten av simvastatin hos pasienter 10-17 år med heterozygot familiær hypercholesterolaemia har blitt evaluert i en kontrollert klinisk studie hos unge gutter Tanner Stadium II og over og i jenter som var minst ett år etter menarche., Pasienter behandlet med simvastatin hadde en negativ opplevelse profil vanligvis omtrent som for pasienter behandlet med placebo. Doser som er større enn 40 mg er ikke undersøkt i denne aldersgruppen. I denne begrensede kontrollert studie, det var ingen påvisbar effekt på vekst eller seksuell modning i den unge gutter eller jenter, eller noen effekt på menstrual syklus lengde på jenter (se avsnittene 4.2, 4.8, og 5.1). Unge kvinner bør være counselled på passende prevensjonsmetoder mens du er på simvastatin terapi (se kapittel 4.3 og 4.6)., Hos pasienter i alderen < 18 år, effekt og sikkerhet er ikke undersøkt for behandling perioder > 48 uker og langsiktige virkninger på fysiske, intellektuelle, og kjønnsmodning er ukjent. Simvastatin har ikke blitt studert hos pasienter yngre enn 10 år, eller i pre-pubertale barn og pre-menarchal jenter.

Hjelpestoff

Dette produktet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.