sommige kinderen met autisme dragen zeldzame mutaties in DNA-segmenten die genen flankeren en hun expressie controleren — en ze hebben de neiging om deze mutaties te erven van hun onaangetaste vaders, volgens een vandaag gepubliceerde studie in Science1.

de bevinding is onverwacht omdat de meeste studies mutaties impliceren die van moeders zijn geërfd in het risico op autisme., Om deze reden zijn sommige deskundigen sceptisch over de resultaten.

de studie is de grootste tot nu toe om te onderzoeken hoe mutaties buiten genen bijdragen aan autisme: het is gebaseerd op een analyse van 9.274 hele genomen. En het richt zich op ‘structurele varianten’ — deleties of duplicaties in DNA — in deze noncoding regio ‘ s. Eenmaal afgedaan als ‘junk DNA,’ sommige van deze gebieden zijn nu bekend om de expressie van genen te controleren.,

“Dit zijn de soorten varianten die je, voordat je klinische genetische tests deed, zou negeren”, zegt hoofdonderzoeker Jonathan Sebat, hoofd van het Beyster Center for Genomics and Neuropyschiatric Diseases aan de Universiteit van Californië, San Diego.

de varianten in het algemeen zijn goed voor slechts een klein deel van de personen met autisme, echter: naar schatting 0,39 tot 1,13 procent.”dat is erg laag,” en het bereik is vrij breed, zegt Yufeng Shen, universitair docent systeembiologie en biomedische informatica aan Columbia University, die niet betrokken was bij het werk., “Ik vind dit papier heel leuk; het is heel goed,” zegt hij, maar “een groter monster zou deze fractie nauwkeuriger kunnen inschatten.”

Schuursequenties:

Sebat en zijn collega ‘ s sequentieerden de genomen van 311 families die ten minste één kind met autisme hebben. Zij analyseerden ook de genomen van 518 individuen met autisme en hun onaangetaste ouders en broers en zussen.het team van Sebat ontdekte structurele varianten van 100 of meer DNA-letters. Ze vonden een gemiddelde van ongeveer 3.700 dergelijke overgeërfde varianten in een persoon.,

ze richtten zich vervolgens op de gebieden flankerende genen die zelden worden gemuteerd in de algemene populatie. (Het alternatief zou zijn om de genomen als geheel te bekijken, op een ‘agnostische’ manier.) Ze vonden dat kinderen met autisme erven ongeveer twee keer zoveel zeldzame varianten van hun vaders als zou worden verwacht door toeval. Daarentegen, zeldzame varianten geërfd van moeders maken een minimale bijdrage aan autisme, vonden ze. Zij identificeerden geen noninherited, of de novo, veranderingen verbonden aan autisme.

Sebat en zijn collega ‘ s postten hun resultaten op een preprint server in maart 2017., Zij bevestigden toen hun bevindingen in een onafhankelijke steekproef van opeenvolgingen van 1.71 families die minstens één kind met autisme hebben.

deze strategie legde een hoge lat voor wetenschappelijke rigor, zegt Sebat.

” voordat we de replicatie deden, vertelden we iedereen wat het resultaat was, en hoe we de analyse deden,” zegt hij. “We waren volledig transparant over welke hypotheses we zouden gaan testen in het replicatiemonster en hoe we dat zouden gaan doen.”

anderen zeggen dat de replicatie de impact van het onderzoek versterkt., “Ik ben bemoedigd door de replicatie van het resultaat”, zegt Evan Eichler, hoogleraar genoomwetenschappen aan de Universiteit van Washington in Seattle, die niet betrokken was bij de studie.

vergelijking van de conclusies:

de resultaten van Sebat zijn echter direct in tegenspraak met die van twee andere teams die een aantal van dezelfde sequenties hebben geanalyseerd: geen van deze teams vond een overgeërfde structurele varianten in verband met autisme in niet-coderende regio ‘ s.

een van de teams, onder leiding van Eichler, meldde in oktober dat ze’ de novo ‘ mutaties vonden die verband houden met autisme in noncoding DNA., De studie van het andere team is in druk, maar vond noch geërfde noch de novo varianten verbonden aan autisme in de gebieden.de verschillen kunnen gedeeltelijk worden verklaard door verschillen in de algoritmen en methoden die de teams gebruikten, zegt Lucia Peixoto, universitair docent biomedische wetenschappen aan de Washington State University Spokane, die bij geen van de studies betrokken was. “Ze zijn dus echt niet vergelijkbaar”, zegt ze. De studie in press gebruikte bijvoorbeeld de agnostische benadering.,Sebat ‘ s analyse bevatte ook geen kleine deleties en duplicaties genaamd indels, die veel meer voorkomen in het genoom dan grotere varianten, zegt Michael Talkowski, universitair hoofddocent neurologie aan de Harvard-universiteit, die de studie mede leidde in press. Het opnemen van al die resultaten in de analyse kan de conclusie veranderen, zegt hij.

“Dit zijn vroege dagen in de gehele-genoom exploratie,” Talkowski zegt., “Ik vermoed dat we dramatisch grotere monsters nodig hebben, en om onze annotaties en benaderingen op elkaar af te stemmen, voordat we echte replicatie in deze studies kunnen beoordelen en tot vergelijkbare conclusies kunnen komen.”

beschermend effect:

de resultaten zijn ook in strijd met een heersende theorie van autisme, het ‘vrouwelijke beschermende effect.’Volgens deze theorie zijn vrouwen op de een of andere manier beschermd tegen mutaties die autisme kunnen veroorzaken, maar geven ze de mutaties soms door aan hun zonen.,bovendien vertoont geen enkele andere klasse van genetische varianten in verband met autisme een vaderlijk erfelijk patroon, aldus Stephan Sanders, universitair docent psychiatrie aan de Universiteit van Californië, San Francisco. Sanders was een van de leiders van de studie in de pers.

“Het komt niet overeen met het vrouwelijke beschermende effect, waarvoor er substantieel bewijs is, en die geen overmaat van paternaal overgedragen varianten in enige klasse van variatie zou voorspellen,” zegt hij.

Sebat zegt dat de bevindingen niet inconsistent zijn met deze theorie., Hij zegt dat autisme kan voortkomen uit een combinatie van een krachtige coderende mutatie geërfd van de moeder en een minder krachtige noncoding mutatie geërfd van de vader.

zijn team is van plan om meer hele genomen te analyseren zodra deze beschikbaar komen. Met een grotere steekproefgrootte, zegt Sebat, zal hij in staat zijn om deze ‘two-hit’ hypothese te testen. Zijn team onderzoekt ook de effecten van de noncoding mutaties die ze hebben ontdekt.