niektóre dzieci z autyzmem noszą rzadkie mutacje w segmentach DNA, które flankują geny i kontrolują ich ekspresję — i mają tendencję do dziedziczenia tych mutacji po swoich nienaruszonych ojcach, zgodnie z badaniem opublikowanym dziś w Science1.

odkrycie jest nieoczekiwane, ponieważ większość badań implikuje mutacje odziedziczone po matkach w zagrożeniu autyzmem., Z tego powodu niektórzy eksperci są sceptyczni wyników.

badanie jest największym jak dotąd badaniem, w jaki sposób mutacje poza genami przyczyniają się do autyzmu: opiera się na analizie 9274 całych genomów. I skupia się na „wariantach strukturalnych” — delecjach lub duplikacjach w DNA — w tych niekodujących regionach. Po odrzuceniu jako „śmieciowe DNA”, niektóre z tych regionów są obecnie znane z kontrolowania ekspresji genów.,

„są to rodzaje wariantów, które wcześniej, gdybyś zrobił kliniczne testy genetyczne, zignorowałbyś”, mówi główny badacz Jonathan Sebat, szef Beyster Center for Genomics and Neuropyschiatric Diseases na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego.

warianty stanowią jednak tylko niewielki odsetek osób z autyzmem: szacuje się, że od 0,39 do 1,13 proc.

„to bardzo niskie”, a zakres jest dość szeroki, mówi Yufeng Shen, adiunkt biologii systemowej i Informatyki biomedycznej na Uniwersytecie Columbia, który nie był zaangażowany w prace., „Bardzo lubię ten artykuł; jest bardzo dobry”, mówi, ale ” większa próbka byłaby w stanie dokładniej oszacować tę frakcję.”

Sebat i jego współpracownicy zsekwencjonowali genomy 311 rodzin, które mają co najmniej jedno dziecko z autyzmem. Przeanalizowali również genomy 518 osób z autyzmem i ich nienaruszonych rodziców i rodzeństwa.

zespół Sebata wykrył warianty strukturalne 100 lub więcej liter DNA. Znaleziono średnio około 3700 takich odziedziczonych wariantów w jednej osobie.,

następnie skupili się na obszarach otaczających geny, które rzadko ulegają mutacji w populacji ogólnej. (Alternatywą byłoby spojrzenie na genomy jako całość, w „agnostyczny” sposób.) Odkryli, że dzieci z autyzmem dziedziczą około dwa razy więcej rzadkich wariantów od swoich ojców, niż można by się spodziewać przez przypadek. Natomiast rzadkie warianty odziedziczone po matkach mają minimalny wkład w autyzm. Nie zidentyfikowali żadnych nieinherited, lub de novo, mutacje związane z autyzmem.

Sebat i jego koledzy opublikowali swoje wyniki na serwerze preprint w marcu 2017 roku., Następnie potwierdzili swoje wyniki w niezależnej próbie sekwencji z 1771 rodzin, które mają co najmniej jedno dziecko z autyzmem.

Ta strategia postawiła wysoką poprzeczkę dla rygoru naukowego, mówi Sebat.

„zanim zrobiliśmy replikację, powiedzieliśmy wszystkim, jaki był wynik i jak zrobiliśmy analizę”, mówi. „Byliśmy całkowicie transparentni co do tego, jakie hipotezy zamierzamy przetestować w próbce replikacji i jak to zrobimy.”

, „Jestem zachęcony replikacją wyniku”, mówi Evan Eichler, profesor nauk o genomie na University of Washington w Seattle, który nie był zaangażowany w badania.

porównując wnioski:

jednak wyniki Sebat bezpośrednio przeczą tym z dwóch innych zespołów, które przeanalizowały niektóre z tych samych sekwencji: żaden z tych zespołów nie znalazł żadnych odziedziczonych wariantów strukturalnych związanych z autyzmem w regionach niekodujących.

jeden z zespołów, kierowany przez Eichlera, poinformował w październiku, że znalazł „de novo” mutacje związane z autyzmem w niekodującym DNA., Badania z drugiego zespołu są w prasie, ale nie znaleziono ani odziedziczone, ani de novo warianty związane z autyzmem w regionach.

rozbieżności można częściowo wyjaśnić różnicami w algorytmach i metodach stosowanych przez zespoły-mówi Lucia Peixoto, adiunkt nauk biomedycznych na Washington State University Spokane, która nie brała udziału w żadnym z badań. „Więc naprawdę nie są porównywalne”, mówi. Na przykład w badaniu w prasie zastosowano podejście agnostyczne.,

Analiza Sebata nie obejmowała również małych delecji i duplikacji zwanych indelami, które są znacznie bardziej obfite w genomie niż większe warianty, mówi Michael Talkowski, profesor neurologii na Uniwersytecie Harvarda, który współprowadził badania w prasie. Włączenie wszystkich tych wyników do analizy może zmienić wniosek-mówi.

„to pierwsze dni w eksploracji całego genomu”-mówi Talkowski., „Podejrzewam, że będziemy potrzebować znacznie większych próbek i wyrównać nasze adnotacje i podejścia, zanim będziemy mogli ocenić prawdziwą replikację w tych badaniach i dojść do porównywalnych wniosków.”

efekt ochronny:

wyniki są również sprzeczne z dominującą teorią autyzmu, ” efekt ochronny kobiet.”Zgodnie z tą teorią kobiety są w jakiś sposób chronione przed mutacjami, które mogą wywołać autyzm, ale czasami przekazują te mutacje swoim synom.,

Co więcej, żadna inna klasa wariantów genetycznych związanych z autyzmem nie wykazuje Ojcowskiego wzoru dziedziczenia, zauważa Stephan Sanders, adiunkt psychiatrii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Sanders był jednym z liderów badań w prasie.

„nie zgadza się z efektem ochronnym kobiety, Na który istnieją istotne dowody, i który nie przewidywałby nadmiaru paternalnie przenoszonych wariantów w żadnej klasie wariacji”, mówi.

Sebat twierdzi, że ustalenia nie są sprzeczne z tą teorią., Mówi, że autyzm może wynikać z połączenia silnej mutacji kodującej odziedziczonej po matce i mniej silnej mutacji niekodującej odziedziczonej po ojcu.

jego zespół planuje przeanalizować więcej całych genomów, gdy staną się dostępne. Przy większym rozmiarze próbki, Sebat mówi, będzie w stanie przetestować tę hipotezę „dwa trafienia”. Jego zespół bada również skutki odkrytych mutacji niekodujących.