Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) este un iminopyrrolidone și izomer de 1-carboxamido-2-cian-amide de aziridină, care a fost dezvoltat la sfârșitul anilor 1960 ca agent imunostimulator pentru utilizarea adjuvant în terapia cancerului . Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobiciclo.- hexan-2-one) aparține unei clase noi de medicamente anticanceroase care induc apoptoza tumorală prin creșterea cantității de specii reactive de oxigen din celulele canceroase, care sunt deja sub stres oxidativ., Mecanismul antitumoral major este capacitatea celulară redusă de a curăța speciile reactive de oxigen prin legarea compușilor cu grupări sulfhidril, cum ar fi glutationul. Aceasta are ca rezultat acumularea acestor specii reactive de oxigen, cu reducerea ulterioară a potențialului membranei mitocondriale și umflarea și întreruperea mitocondrială asociată, scurgerea citocromului C și activarea unui mecanism de apoptoză dependent de caspază-8 ., Imexon inhibă, de asemenea, translația proteinelor, așa cum s-a arătat într-un studiu privind efectul imexon ca inhibitor al factorului-1 alfa inductor al hipoxiei, care este un factor major de supraviețuire pentru celulele tumorale care cresc într-un mediu cu oxigen scăzut . Imexon nu a redus transcripția noului factor de inducere a hipoxiei-1 alfa, dar a redus sinteza acestuia. Acest efect inhibitor asupra traducerii a fost nespecific, dar a făcut parte dintr-o reducere generală a traducerii proteinelor cauzată de imexon.,atât in vitro, cât și pe modele animale preclinice, imexon a demonstrat activitate împotriva unei game de celule tumorale, cu o activitate deosebit de ridicată în celulele din linia celulelor B. Alte date preclinice au arătat, de asemenea, activitate împotriva unei varietăți de celule tumorale și linii celulare, inclusiv cancerul de sân, cancerul pulmonar cu celule mici și cancerul de prostată . În toate studiile de fază I și fază I/II publicate ulterior, boala s-a stabilizat la pacienți individuali cu afecțiuni maligne avansate de diferite tipuri., Au existat răspunsuri parțiale sau complete la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, melanom, cancer de sân și limfom Hodgkin .când este combinat cu docetaxel sau dacarbazină, imexon are activitate sinergică în liniile celulare de melanom și mielom . Acest lucru se datorează probabil epuizării glutationului celular de către imexon, cu reducerea ulterioară a activității glutation-S-transferazei. In vitro, activitatea crescută a glutation-S-transferazei a fost legată de rezistența la docetaxel, în timp ce activitatea enzimatică redusă duce la o creștere a citotoxicității induse de docetaxel ., Alte studii au arătat că celulele carcinomului mamar cu expresie crescută a genelor redox, cum ar fi glutation-S-transferaza, au fost asociate cu lipsa răspunsului la docetaxel . La modelele de xenogrefă de șoarece și la liniile celulare de carcinom pancreatic uman, a existat sinergie între imexon și gemcitabină.,

studiile Observaționale În mod deschis de fază I/II de studiu în 33 de pacienți cu recidivat sau refractar mielom multiplu care au primit intravenos imexon 50-1000 mg/m2), 20 dezvoltat boala progresiva, unul obținut un răspuns minor, definit ca reducere a concentrației serice M-proteine de 25-49% și/sau o reducere în urină M-proteine de 50-89%, iar 12 au avut boală stabilă pentru cel puțin 3 luni . Au existat evenimente adverse hematologice la 18; anemia a fost raportată cel mai frecvent, dar numai doi pacienți au dezvoltat anemie de grad 3-4., Leucopenia sau trombocitopenia de grad 3-4 s-au dezvoltat la trei, respectiv patru pacienți. Investigatorii nu au considerat că evenimentele adverse hematologice au fost legate de imexon în 12 din 18 cazuri, deoarece toți pacienții au fost puternic pretratați. Cele mai frecvente evenimente adverse non-hematologice au fost greață (n = 27), vărsături (n = 20), cefalee (n = 11), slăbiciune (n = 10), constipație (n = 6) și oboseală, creșterea creatininei și dureri de spate (Patru fiecare). Numai cefaleea (n = 1) și deteriorarea funcției renale (n = 2) au fost observate ca reacții adverse de grad 3-4., Deoarece pacienții cu mielom sunt deosebit de sensibili la complicațiile renale, a fost efectuată o analiză detaliată a tuturor evenimentelor adverse raportate pentru deteriorarea funcției renale. Cu toate acestea, toate cele patru creșteri raportate ale concentrațiilor creatininei au fost considerate ca fiind legate, cu toxicitate de gradul 3 la un pacient, care a fost singurul eveniment advers grav înregistrat. Nu au existat decese.într–un studiu deschis de fază I de creștere a dozei la 18 adulți cu melanoame metastatice inoperabile, imexon în stadiul III-IV a fost combinat cu dacarbazină, cu o extensie de fază II la 50 de pacienți ., Doza maximă tolerată de imexon a fost de 1000 mg/m2. Au existat răspunsuri parțiale la patru pacienți și boală stabilă la 17 din cei 68 de pacienți. Valoarea mediană a supraviețuirii fără progresia bolii și a supraviețuirii globale la toți pacienții a fost de 2, 0 și 12 luni. Supraviețuirea globală la cei 31 de pacienți cu activitate normală a lactat dehidrogenazei la momentul inițial a fost de peste 22 de luni. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în acest studiu au fost greață (n = 52), oboseală (n = 48), vărsături (n = 35), diaree (n = 31), constipație (n = 28), anemie (n = 26), febră (n = 24) și anorexie (n = 23)., Doi pacienți au avut neutropenie de grad 3-4, doi au avut trombocitopenie de grad 3-4, iar patru au avut anemie de grad 3-4. Au existat 34 de evenimente adverse grave în timpul tuturor ciclurilor de tratament la 68 de pacienți. Șapte dintre acestea au fost considerate posibil legate de terapia investigațională, hipoxie (n = 2) și cardiomiopatie restrictivă, insuficiență hepatorenală acută, edem pulmonar, neutropenie și anemie (câte una).într-un studiu de fază I privind administrarea intravenoasă de imexon + gemcitabină ca terapie de primă linie pentru cancerul pancreatic avansat, 105 adulți au primit 340 de cicluri de tratament ., Doza maximă tolerată de imexon a fost de 875 mg/m2; 79 pacienți au fost evaluabili. A existat un răspuns parțial confirmat în nouă (durata mediană 8,7 luni), un răspuns parțial neconfirmat în șapte, boală stabilă în 38 (durata mediană 4,3 luni) și boală progresivă în 25. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost fatigabilitatea (N = 77), anemia (n = 71), durerea abdominală (n = 55), leucopenia (n = 51) și trombocitopenia (n = 45); de asemenea, au fost raportate creșteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, dispnee, tromboembolism și limfopenie.,

Într-un studiu de fază I intravenoasă imexon + docetaxel la pacienții cu stadii avansate de cancer de san, non-celule mici cancer pulmonar, de prostata si cancer, 34 de adulți au primit un total de 108 cicluri de tratament . Doza maximă tolerată de imexon a fost de 1300 mg/m2. Au existat două răspunsuri parțiale în cazurile de carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici și cancer de prostată și două răspunsuri minore în cazurile de carcinom mamar și de carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici. Nouă pacienți au avut o boală stabilă (șase cu cancer de prostată și trei cu carcinoame pulmonare fără celule mici)., Șase pacienți au avut o boală stabilă timp de ≥ 3 luni (unul cu carcinom mamar, doi cu cancer de prostată și trei cu carcinoame pulmonare fără celule mici). Cele mai frecvente evenimente adverse de grad 3-4 au fost neutropenia (n = 26 pacienți; 6,5%), oboseala (n = 24), anemia (n = 20), limfopenia (n = 19%), dispneea (n = 14) și diareea (n = 14). Cea mai frecventă reacție adversă care limitează doza, durerea toracică non-cardiacă de gradul 3/durerea peretelui toracic, a apărut în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu imexon la patru pacienți. Alte reacții adverse frecvente de grad scăzut au inclus greață (n = 20) și anorexie (n = 16)., Anomalii de laborator incluse în clasa 1-2 hipomagneziemie (n = 12), hiperkaliemie (n = 6), hipoalbuminemie (n = 5), hipokaliemie (n = 4), hipocalcemie (n = 3), hiponatremie, crescut transaminazele si bilirubina (câte două), și creșterea creatininei (n = 1).