FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanismul De Acțiune

Lubiprostone este un local care acționează clorură de canal activator, care îmbunătățește un clorură de bogat intestinale secretia de lichid, fără a modifica sodiu și concentrațiile de potasiu din ser. Lubiprostone acționează, în special, prin activarea ClC-2, care este un constituent normal de membrana apicală a intestinului uman, într-o proteină kinază A—independent de moda.,prin creșterea secreției de lichid intestinal, lubiprostona crește motilitatea intestinului, facilitând astfel trecerea scaunului și atenuând simptomele asociate constipației idiopatice cronice. Patch-clamp studiile pe celule umane în linii celulare au indicat că majoritatea benefic activitatea biologică a lubiprostone și metaboliții săi se observă numai pe apical (luminal) porțiune a tractului gastro-epiteliu.,

Lubiprostone, prin activarea apical ClC-2 canale în celule epiteliale intestinale, ocolește antisecretorii acțiune de opiacee care rezultă din suprimarea secretomotor neuron excitabilitate.activarea ClC-2 de către lubiprostone s-a dovedit, de asemenea, că stimulează recuperarea funcției de barieră a mucoasei și reduce permeabilitatea intestinală prin restaurarea complexelor proteice de joncțiune strânse în studiile ex vivo ale intestinului porcin ischemic.,

Farmacodinamie

Deși efectele farmacologice ale lubiprostone la om nu au fost evaluate complet, studiile pe animale au arătat că administrarea orală de lubiprostone crește ion clorură de transport în lumenul intestinal, îmbunătățește secreția de fluid în măruntaiele, și îmbunătățește fecale de tranzit.

farmacocinetică

după administrarea orală, concentrațiile plasmatice de lubiprostonă sunt sub nivelul cantitativ (10 pg / mL)., Prin urmare, parametrii farmacocinetici standard, cum sunt aria de sub curbă (ASC), concentrația maximă (Cmax) și timpul de înjumătățire plasmatică (t½), nu pot fi calculați în mod fiabil. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici ai M3 (numai metabolitul activ măsurabil al lubiprostonei) au fost caracterizați.

absorbția

concentrațiile plasmatice maxime ale M3, după o doză orală unică de 24 mcg lubiprostone, au apărut la aproximativ 1, 1 ore. Cmax a fost de 41,5 pg/mL, iar ASC0-t medie a fost de 57,1 PG•oră/mL., ASC0 – t al M3 crește proporțional cu doza după doze unice de 24-mcg și 144-mcg de lubiprostone (de 6 ori doza maximă recomandată de 24 mcg).un studiu a fost realizat cu o singură doză de 72 mcg de lubiprostonă marcată cu 3h (de 3 ori doza maximă recomandată de 24 mcg) pentru a evalua potențialul unui efect alimentar asupra absorbției, metabolismului și excreției lubiprostonei. Parametrii farmacocinetici ai radioactivității totale au demonstrat că Cmax a scăzut cu 55%, în timp ce ASC0-∞ a rămas neschimbat când lubiprostone a fost administrat cu o masă bogată în grăsimi., Relevanța clinică a efectului alimentelor asupra farmacocineticii lubiprostonei nu este clară. Cu toate acestea, lubiprostone a fost administrat cu alimente și apă în majoritatea studiilor clinice.studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice indică faptul că lubiprostona se leagă în proporție de aproximativ 94% de proteinele plasmatice umane.Lubiprostona este metabolizată rapid și extensiv prin reducerea cu 15 poziții, oxidarea β-catenă α și oxidarea ω-catenă ω., Studiile in vitro care utilizează microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea lubiprostonei. Alte studii in vitro indică faptul că m3, un metabolit al lubiprostonei, se formează prin reducerea fracțiunii 15-carbonil la o fracțiune hidroxi de către carbonil reductaza microzomală. M3 reprezintă mai puțin de 10% din doza de lubiprostonă marcată radioactiv.studiile la animale au arătat că metabolizarea lubiprostonei are loc rapid în stomac și jejun, cel mai probabil în absența oricărei absorbții sistemice.,Lubiprostona nu a putut fi detectată în plasmă; cu toate acestea, M3 are un t cuprins între 0, 9 și 1, 4 ore. După o singură doză orală de 72 mcg de lubiprostonă marcată cu 3h, 60% din radioactivitatea totală administrată a fost recuperată în urină în 24 de ore și 30% din radioactivitatea totală administrată a fost recuperată în fecale cu 168 de ore. Lubiprostone și M3 sunt detectate numai în cantități mici în fecalele umane.populații specifice

pacienți de sex masculin și feminin

farmacocinetica M3 a fost similară între subiecții de sex masculin și cei de sex feminin.,șaisprezece subiecți, cu vârsta cuprinsă între 34 și 47 de ani (8 subiecți cu insuficiență renală severă care au necesitat hemodializă și 8 subiecți de control cu funcție renală normală ), au primit o singură doză orală de 24 mcg de Amitiza. După administrare, concentrațiile plasmatice ale lubiprostone au fost sub limita cantitativă (10 pg/mL). Concentrațiile plasmatice de M3 s-au încadrat în intervalul de expunere din experiența clinică anterioară cu Amitiza.,

Pacienții Cu Insuficiență Hepatică

Douăzeci și cinci de subiecte, de 38 de ani la 78 de ani (9 cu insuficiență hepatică severă , 8 cu insuficiență hepatică moderată , și 8 cu funcție hepatică normală), a primit 12 mcg sau 24 mcg de Amitiza în condiții de repaus alimentar. După administrare, concentrațiile plasmatice ale lubiprostone au fost sub limita cantitativă (10 pg/mL), cu excepția a doi subiecți. La subiecții cu insuficiență moderată și severă, C și ASC ale metabolitului activ lubiprostone M3 au fost crescute, după cum se arată în tabelul 5.,Tabelul 5: parametrii farmacocinetici ai metabolitului M3 pentru subiecții cu funcție hepatică normală sau cu insuficiență după administrarea de Amitiza aceste rezultate demonstrează că există o corelație între expunerea crescută a M3 și severitatea insuficienței hepatice. pe baza rezultatelor studiilor de microzomi umani in vitro, există o probabilitate scăzută de interacțiuni medicamentoase farmacocinetice cu lubiprostone., În plus, studiile in vitro cu microzomi hepatici umani demonstra că lubiprostone nu inhibă izoenzimele citocromului P450 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, sau 2E1, iar studiile in vitro de culturi primare de hepatocite umane show inducție de citocromul P450 1A2, 2B6, 2C9 și 3A4 de către lubiprostone. Pe baza informațiilor disponibile, nici o proteină bindingâ € ” interacțiuni medicamentoase mediate de semnificație clinică sunt anticipate.,

studii clinice

constipație idiopatică cronică la adulți

două studii dublu-orb, controlate cu placebo, cu design identic, au fost efectuate la pacienți cu CIC., CIC a fost definită ca fiind, în medie, mai puțin decât 3 SBMs pe săptămână (o SBM este un scaun care apar în absența utilizarea laxativ), împreună cu una sau mai multe dintre următoarele simptome de constipație timp de cel puțin 6 luni înainte de randomizare: 1) foarte greu scaune pentru cel puțin un sfert din toate mișcările intestinului; 2) senzație de evacuare incompletă după cel puțin un sfert din toate mișcările intestinului; și 3) strecurat cu defecare cel puțin un sfert din timp.,

După 2 săptămâni de bază/eliminare perioadă, un total de 479 de pacienți (vârsta medie de 47 de ani; 89% de sex feminin; 81% Caucazian, 10% Afro-Americani, 7% Hispanici, 2% Asiatici, 11% de cel puțin 65 de ani) au fost randomizați și au primit Amitiza 24 mcg de două ori pe zi sau placebo de două ori pe zi timp de 4 săptămâni. Obiectivul final principal al studiilor a fost frecvența SBM. Studiile au demonstrat că pacienții tratați cu Amitiza avut o frecvență mai mare de SBMs în Săptămâna 1 decât pacienții tratați cu placebo. În ambele studii, rezultate similare cu cele din Săptămâna 1 au fost observate și în săptămânile 2, 3 și 4 de tratament (Tabelul 6).,

Tabelul 6: Adult Spontan Mișcare Intestinului Rate de Frecvență* (Studii de Eficacitate)

În ambele studii, Amitiza demonstrat creșteri în procentul de pacienți care au prezentat SBMs în primele 24 de ore după administrare, comparativ cu placebo (57% vs. 37% în Studiul 1 și 63% vs. 32% în Studiul 2, respectiv). În mod similar, timpul până la primul SBM a fost mai scurt pentru pacienții cărora li s-a administrat Amitiza decât pentru cei cărora li s-a administrat placebo.,semnele și simptomele legate de constipație, inclusiv balonarea abdominală, disconfortul abdominal, consistența scaunului și încordarea, precum și evaluările severității constipației, au fost, de asemenea, îmbunătățite cu Amitiza comparativ cu placebo. Rezultatele au fost consecvente în analizele de subpopulație pentru sex, rasă și pacienți vârstnici cu vârsta de cel puțin 65 de ani.

pe Parcursul a 7 săptămâni, randomizat, retragerea studiu, pacienții care au primit Amitiza în timpul unui tratament de 4 săptămâni, perioadă au fost apoi randomizați să primească placebo sau pentru a continua tratamentul cu Amitiza., La pacienții tratați cu Amitiza randomizați pentru placebo, frecvența SBM a revenit la valoarea inițială în decurs de 1 săptămână și nu a dus la agravarea acesteia comparativ cu valoarea inițială. Pacienții care au continuat tratamentul cu Amitiza și-au menținut răspunsul la tratament pe parcursul celor 3 săptămâni suplimentare de tratament.

Constipație Indusă de Opioide, La Adulți Cu boli Cronice Non-Durere de Cancer

eficacitate de Amitiza în tratamentul OIC la pacienții tratați cu opioide pentru cronice, non-legate de cancer durerea a fost evaluată în trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo., În Studiul 1, vârsta mediană a fost de 52 de ani (Interval 20-82) și 63% au fost femei. În studiul 2, vârsta mediană a fost de 50 de ani (Interval 21-77) și 64% au fost femei. În studiul 3, vârsta mediană a fost de 50 de ani (între 21 și 89 de ani), iar 60% au fost femei. Pacienților li s-a administrat tratament stabil cu opioide timp de cel puțin 30 de zile înainte de screening, care urma să continue pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. La momentul inițial, adică orală de morfină echivalent doze zilnice (MEDDs) au fost 99 mg și 130 mg pentru tratat cu placebo și Amitiza pacienții tratați, respectiv, în Studiul 1., MEDDs medii la momentul inițial au fost de 237 mg și 265 mg pentru pacienții tratați cu placebo, respectiv Amitiza, în studiul 2. În studiul 3, MEDDs medii inițiale au fost de 330 mg și 373 mg pentru pacienții tratați cu placebo și, respectiv, Amitiza. Chestionarul Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) a fost administrat pacienților la momentul inițial și lunar în timpul perioadei de tratament pentru a evalua controlul durerii., Pacienții au documentat constipație indusă de opioide, la bază, definite ca având mai puțin de 3 spontană mișcările intestinului (SBMs) pe săptămână, cu cel puțin 25% din SBMs asociate cu unul sau mai multe dintre următoarele condiții: (1) greu spre foarte greu consistența scaunului; (2) moderată până la foarte severă strecurat; și/sau (3) având o senzație de evacuare incompletă. Utilizarea laxativă a fost întreruptă la începutul perioadei de screening și pe tot parcursul studiului., Cu excepția perioadă de 48 de ore înainte de prima doză și timp de cel puțin 72 de ore (Studiul 1) sau 1 săptămână (Studiul 2 și Studiul 3) după prima doză, utilizarea de medicamente de salvare a fost permisă în cazurile în care nu intestinului circulație a avut loc într-o perioadă de 3 zile. Mediana săptămânal SBM frecvențe de la valoarea inițială a fost de 1,5 pentru pacienții tratați cu placebo și 1.0 pentru Amitiza pacienții din Studiul 1 și, atât pentru Studiul 2 și Studiul 3, medie săptămânală SBM frecvențe de la valoarea inițială a fost de 1,5 pentru ambele grupuri de tratament.

în Studiul 1, pacienții cărora li s-a administrat non-difenilheptan (de exemplu, opioidele (n = 431) au fost randomizate pentru a primi placebo (n = 217) sau Amitiza 24 mcg de două ori pe zi (n = 214) timp de 12 săptămâni. Analiza principală a eficacității a fost o comparație a proporției de „respondenți globali” în fiecare braț de tratament. Un pacient a fost considerat un „ansamblu de răspuns” dacă ≥1 SBM îmbunătățire față de momentul inițial au fost raportate pentru toate săptămâni de tratament pentru care datele au fost disponibile și ≥3 SBMs/săptămână au fost raportate cel puțin 9 din 12 săptămâni de tratament. Proporția pacienților din Studiul 1 care s-au calificat drept „răspuns global” a fost de 27.,1% în grupul care a primit Amitiza 24 mcg de două ori pe zi comparativ cu 18,9% dintre pacienții tratați cu placebo de două ori pe zi (tratament diferența = 8.2%; valoarea p = 0.03). Examinarea subgrupurilor de gen și rasă nu a identificat diferențele de răspuns la Amitiza între aceste subgrupuri. Au fost prea puțini pacienți vârstnici (cu vârsta≥ 65 ani) pentru a evalua în mod adecvat diferențele de efecte la populația respectivă.

În Studiul 2, pacienții tratați cu opioide (N = 418) au fost randomizați pentru a primi placebo (n = 208) sau Amitiza 24 mcg de două ori pe zi (n = 210) timp de 12 săptămâni., Studiul 2 nu a exclus pacienții cărora li s-au administrat opioide difenilheptan (de exemplu, metadonă). Obiectivul final principal de eficacitate a fost modificarea medie față de momentul inițial în SBM frecvență în Săptămâna 8; 3.3 vs 2.4 pentru Amitiza și pacienții tratați cu placebo, respectiv; diferența de tratament = 0.9; valoarea p = 0.004. Proporția pacienților din studiul 2 care s-au calificat drept „răspuns global”, așa cum este prespecificat în Studiul 1, a fost de 24% în grupul la care s-a administrat Amitiza, comparativ cu 15% dintre pacienții la care s-a administrat placebo., În subgrupul de pacienți în Studiul 2 a lua diphenylheptane opioide (de bază înseamnă MEDDs de 691 mg și 672 mg pentru placebo și Amitiza pacienți, respectiv), proporția de pacienți de calificare ca un „ansamblu de răspuns” a fost de 20,5% (8/39) în grupul care a primit Amitiza comparativ cu 6.3% (2/32) din pacienții tratați cu placebo. Examinarea subgrupurilor de gen și rasă nu a identificat diferențele de răspuns la Amitiza între aceste subgrupuri. Au fost prea puțini pacienți vârstnici (cu vârsta≥ 65 ani) pentru a evalua în mod adecvat diferențele de efecte la populația respectivă.,în studiul 3, pacienții care au primit opioide (N = 451) au fost randomizați la placebo (n = 216) sau Amitiza 24 mcg de două ori pe zi (n = 235) timp de 12 săptămâni. Studiul 3 nu a exclus pacienții cărora li s-au administrat opioide difenilheptan (de exemplu, metadonă). Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost modificarea frecvenței SBM față de momentul inițial în săptămâna 8. Studiul nu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic SBM rate de frecvență în Săptămâna 8 (modificare medie față de valoarea inițială de 2,7 vs 2.5 pentru Amitiza și pacienții tratați cu placebo, respectiv; diferența de tratament = 0.2; valoarea p = 0.76)., Proporția de pacienți în Studiul 3 de calificare ca un „ansamblu de răspuns,” așa cum este specificat în Studiul 1, a fost de 15% din pacienții care au primit Amitiza comparativ cu 13% dintre pacienții tratați cu placebo. În subgrupul de pacienți în Studiu 3 luând diphenylheptane opioide (de bază înseamnă MEDDs de 730 mg și 992 mg pentru placebo și Amitiza pacienți, respectiv), proporția de pacienți de calificare ca un „ansamblu de răspuns” a fost de 2% (1/47) în grupul care a primit Amitiza comparativ cu 12% (5/41) din pacienții tratați cu placebo.,

Sindromul de Colon Iritabil Cu Constipatie

Două dublu-orb, placebo-controlate, studii de design similare au fost efectuate la pacienți adulți cu IBS-C. IBS a fost definită ca durere sau disconfort abdominal care au loc peste cel puțin 6 luni, cu două sau mai multe dintre următoarele variante: 1) eliberat cu defecare; 2) debut asociat cu o schimbare a frecvenței scaun; și 3) debut asociat cu o schimbare în forma scaun., Pacienții au fost sub-scris ca având IBS-C dacă au experimentat, de asemenea, două dintre cele trei din următoarele: 1) <3 spontană mișcările intestinului (SBMs) pe săptămână, 2) >25% scaune tari, și 3) >25% SBMs asociate cu încordare.

după 4 săptămâni de bază/eliminare perioadă, un total de 1154 de pacienți (vârsta medie de 47 de ani; 92% de sex feminin; 77% Caucazian, 13% Afro-Americani, 9% Hispanici, Cu 0,4% din Asia; 8% cel puțin 65 de ani) au fost randomizați și au primit Amitiza 8 mcg de două ori pe zi (16 mcg/zi) sau placebo de două ori pe zi timp de 12 săptămâni., Obiectivul final principal de eficacitate a fost evaluată săptămânal utilizarea de răspunsul pacientului la un nivel global de relief simptom cauză pe baza a 7-punct, echilibrat balanta („semnificativ mai rau” la „semnificativ ușurat”): „Cum ți-ai evalua ameliorarea simptomelor IBS (abdominală, disconfort/durere, obiceiurile intestinale, și alte simptome de IBS) în ultima săptămână, față de cum te-ai simțit înainte de a intra în studiu?”

analiza primară a eficacității a fost o comparație a proporției „respondenților globali” din fiecare braț., Un pacient a fost considerat ” răspuns Global „dacă criteriile pentru desemnarea unui” răspuns lunar ” au fost îndeplinite în cel puțin 2 din cele 3 luni de studiu. Un „răspuns lunar” a fost definit ca un pacient care a raportat ” ușurat semnificativ „timp de cel puțin 2 săptămâni ale lunii sau cel puțin” ușurat moderat ” în toate cele 4 săptămâni ale lunii respective. Timpul lunar fiecare perioadă de evaluare, pacienții raportare „moderat mai rău” sau „semnificativ mai rau” ușurare, o creștere în utilizarea medicației de salvare, sau cei care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei de eficacitate, au fost considerați ca non-respondenți.,procentul de pacienți din Studiul 1 care s-au calificat drept „răspuns global” a fost de 14% în grupul care a primit Amitiza 8 mcg de două ori pe zi, comparativ cu 8% dintre pacienții care au primit placebo de două ori pe zi. În studiul 2, 12% dintre pacienții din grupul Amitiza 8 mcg au fost „respondenți globali” față de 6% dintre pacienții din grupul placebo. În ambele studii, diferențele de tratament dintre grupurile placebo și Amitiza au fost semnificative statistic.,cele două studii randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, au cuprins 97 (8%) pacienți de sex masculin, ceea ce este insuficient pentru a determina dacă bărbații cu IBS-C răspund diferit la Amitiza față de femei.

Durata de 4 săptămâni, randomizat, perioada de retragere, în urma Studiului 1, pacienții care au primit Amitiza în timpul celor 12 săptămâni de tratament au fost re-randomizați pentru a primi placebo sau pentru a continua tratamentul cu Amitiza., În Amitiza pacienții tratați cu care au fost „general de răspuns” în Studiul 1 și care au fost re-randomizați la placebo, SBM rate de frecvență nu duce la agravarea comparativ cu momentul inițial.